第四部分第三章--冻干粉针剂生产设备验证.docVIP

制药设备与车间工艺设计管理手册 第四部分 制药设备验证 第三章 冻干粉针剂生产设备验证 第一节 验证方案的准备 冻干生产的前验证应包括公用工程确认与制造环境确认、冻干机械设备的设计确认（DC）、安装确认（IQ）及运行条件确认（OQ）、生产工艺及产品验证（PQ）。详细的验证方案还包括各个验证试验的操作方法。 一个完整的冻干粉针剂生产过程包括许多其他类型的注射剂生产通用的工艺过程，例如配制、过滤、灌装、清洗、灭菌、包装等，这些内容的验证已在本书的其他章节中详细叙述，因此，本文讨论的重点将放在“真空冷冻干燥”这一特殊的工艺过程上。 冻干工艺的验证文件中应有设备安装、设备工作原理、操作和控制系统原理、控制精度以及对其辅助系统的详细说明。验证方案中还应包括标准操作规程（SOPs）、数据采集、统计处理方法、记录统计表格等。其内容涉及设备安装完毕后的试验条件和结果，空载或满载状态下的冷冻速度，冷冻极限温度，搁板温度的控制精度，干燥箱内部压力状态，压力控制精度，获得最低压力及灭菌完全所需的条件等。验证中操作条件的改变或控制条件变化的有关记录，应按验证文件要求归档。 不同的冻干工艺设备、仪器仪表、公用工程介质，需要制订具体的、科学合理、切实可行的验证方案。因此，在验证方案制定前，要进行充分的准备。一个好的验证方案的产生是基于对药品生产工艺过程的深刻理解，对设备制造安装情况及运行原理的充分认识，和对与之配套的公用工程服务设施的透彻了解。这是本章第一节较详细介绍冻干设备及原理的基本出发点。 第二节 冻干有关技术文件的确认要求 一、冻干机械系统 如前所述，一套完整的冻干系统由干燥箱、真空冷凝器、热交换系统、制冷系统、真空系统和仪表自控系统6大部分装置组成。这6大部分中的设备和仪器仪表的详细的技术文件、零部件、总装配图纸、安装技术文件和设备生产厂推荐的系统调试方法、操作说明书等，对于验证方案的制定和实施具有极其重要的参考意义，验证过程中应将此作为验证文件的一部分与其他验证技术文件一起归档管理。 二、测量仪器的校验和维修 冻干工艺过程中温度、压力参数在不断的变化，冻干的全过程需要对这些工艺参数进行有效的监控。由于仪器仪表都有测量误差（该误差值为测定值减去真实值），所以在仪表使用中引入了精度的概念。仪表的测量精度与冻干工艺过程中温度、压力等物理量的数值可靠程度直接相关。例如，冻干机中使用的热电偶和测温电阻，测温电阻的测温精度比热电偶高。同时，热电偶的温度响应速度比测温电阻快。因此，究竟使用何种测温元件，须根据工艺监控的范围要求及仪器的测量精度来决定。 虽然测定仪表的精度在控制系统的设计中已经予以考虑，但为了使验证过程获得的 数据准确可靠，在验证前后仍必须对仪表进行校准。 三、公用系统 冻干工艺相关的其他辅助系统，如氮气、冷却水、制药用水系统、压缩空气、纯蒸 汽及工业蒸汽等，由于它们对冻干工艺的影响很大，因此需要根据冻干剂生产的要求进 行确认，确认它们的对冻干工艺的保证能力。这些系统的技术文件及确认中得到的有关 记录也应按验证的要求归档。 第三节 冻干机械设备的确认 根据ISO13408—3冻干机设计的有关要求，前验证的设计确认中，应包括以下内容： 1、冻干机的设计应该有利于干燥箱和真空冷凝器的清洁和灭菌（符合用户指定的清洁和灭菌程序）。 2、冻干机装载、卸载的门，已最终灭菌内包材料暴露处，灌封作业处在百级以上的高洁净控制区域。 3、冻干作业百级以上的高洁净控制区域内环境监测及其他中间控制均不得对产品造成污染。 4、冻干机的设计和安装应能防止由于机械泄漏或暴露所致的微生物污染。 5、设备的内外表面均应光滑，门或其他附加物（如门栓等）的数目应尽可能减少，应对附加物的数目、位置和表面光洁度严格控制。 6、设备的空气过滤系统应能对进入箱体的空气进行除菌，空气过滤器的放置位置也 应方便进行过滤器的完整性测试实验。 7、冻干机的搁板及其升降系统的设计应能防止冷凝物在其间残留，要求搁板平整光 滑，有较低的表面粗糙度。 冻干工艺的验证过程中，冻干机械设备的设计确认与各个性能参数确认占有重要的地位。工艺的技术参数要求最终都是由执行该工艺过程的机械设备来完成的，因此冻干工艺验证之前，应对冻干系统所包括机械设备的设计能力进行确认，切实证明冻干系统中各设备的运行状况、系统整体运行时的各种参数和运行的可靠性都能够达到预定的设计能力，从而能够最终满足产品的冻干工艺要求，使产品的生产过程能够始终如一地获得预期的结果。以下所述设备确认项目、试验方法和各种物理参数指标可供验证时参考。 一、冷冻机冷却性能确认 在冻干过程中，冷冻机的作用是将制品溶液的温度降至溶液的三相点温度之下，并向制品干燥过程提供冷冻能量。制冷，通常采用蒸气压缩的制冷循环方式，蒸气压缩制冷循环原理如图4—3—1所