第三章+化学结构与药物代谢Ⅱ相（四）（五）.ppt

对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少，即使进行结合率也比较低。但对于大多数芳香伯胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应。 对于羟基化合物，也能进行乙酰化反应。芳香羟胺化合物乙酰化时主要得到O-乙酰化物，因为，在分子内会发生N，O-乙酰基转移反应，即使是羟胺的N-乙酰化物也会在体内转变为O-乙酰化物。 六、甲基化轭合 甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是，对一些内源性物质如肾上腺素，褪黑激素等的代谢非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。 甲基化反应也降低被结合物的极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。 甲基化轭合反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。 甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)为辅酶进行的反应。 如：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等。 甲基化具有区域选择性，仅仅发生在3-位的酚羟基上。 非儿茶酚结构，一般不发生酚羟基甲基化，如：支气管扩张药特布他林(Terbutaline，3-110)含有二个间位羟基，不发生甲基化轭合代谢。 酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构的活性物质。 若结构中没有儿茶酚羟基的药物，但经生物第Ⅰ相转化反应可生成儿茶酚结构，也可进行甲基化反应。 如:非甾体抗炎药双氯芬酸(Diclofenae，3-111)，经代谢后会产生3’，4’-二酚羟基代谢物，经甲基化生成3’-羟基-4’-甲氧基双氯芬酸。 胺类的N-甲基化反应在体内一般很少发生，因为，生成的甲基胺很易被氧化脱甲基。 但杂环氮原子，如咪唑和组胺的吡咯氮原子很易发生N-甲基化。吡啶氮原子发生甲基化后，形成季铵离子比较稳定，不易发生脱N-甲基，且极性和亲水性增加，易于代谢。 巯基化合物经甲基化后形成硫醚，进—步被氧化生成亚砜和砜而被代谢。 第五节 药物代谢在药物研究中的作用 Role of Drug Metabolism in Drug Research 药物代谢日益成为药学领域中一个重要的组成部分。 通过对药物代谢的研究，人们能从定性、定量及动力学方面了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的过程。 对于药物化学家来讲，通过对药物代谢原理和规律的认识，能合理地设计新药，指导新药的研究和开发。 一、对新药分子合理设计研究的指导作用 (一)利用药物代谢的知识设计更有效的药物 通过对药物在体内代谢过程的认识，了解药物在体内生物转变的化学过程，以此为基础对现有药物进行适当的化学修饰来避免药物在体内产生的某些化学变化，最大限度地发挥其药效，并且，减少其不良反应。 1．通过修饰缩短药物的作用时间 在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收、分布等方面没有多大差异，但由于作用时间的改变，可以避免一些可能的副作用。 如：肌肉松弛药十烃溴铵(Decamethonium，3-112) 是长效神经肌肉阻滞剂，在外科手术中作为麻醉的辅助用药，但在手术后会引起肌肉疼痛。 若将该药物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解的酯基，得到氯化琥珀胆碱(Suxamethoniumchloride，3-113)。氯化琥珀胆碱中两个氮正离子之间的距离和十烃季铵相同，产生的肌肉松弛作用相同，但氯化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱从而缩短了其作用时间，减少了副作用。 十烃溴铵(Decamethonium) 氯化琥珀胆碱(Suxamethoniumchloride) 2．通过修饰延长药物的作用时间 为了延长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常将其结构进行化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，从而降低药物在体内代谢的速度。 第四节 第Ⅱ相的生物转化 PhaseⅡBiotransformation 第Ⅱ相生物转化又称轭合反应(Conjugation)，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。 轭合反应一般分两步进行：首先是内源性的小分子物质被活化成活性形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合形成代谢结合物。 药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结合反应，如:对氨基水杨酸(P-aminosalicylic acid, 3-94)。 对氨基水杨酸(P-aminosalicylic acid) 一、葡萄糖醛酸的轭