抗体-药物偶联物在实体瘤治疗中的临床研究进展-中国药房.PDF

抗体-药物偶联物在实体瘤治疗中的临床研究进展 ＊ # 邹方文 ，马进安 ，周冬爱（中南大学湘雅二医院肿瘤科，长沙 410011） 中图分类号 R969；R73 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2015）10-1406-04 DOI 10.6039/j.issn. 1001-0408.2015.10.34 摘 要 目的：为进一步研究抗体-药物偶联物（ADCs ）在实体瘤中的应用提供参考。方法：以“抗体-药物偶联物”“实体瘤”“Anti- body-drug conjugates”“Solid tumor”等为关键词，组合查询PubMed 、EMbase 、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库和万 方数据库中1999－2014年ADCs 在实体瘤中的应用相关文献，对其研究现状及在实体瘤中的应用情况进行总结归纳。结果与结 论：共获得文献1059条，其中有效文献30条。ADCs 是一类高效且特异性强的肿瘤靶向药物，由特异性抗体、细胞毒性药物通过 链分子连接而成，既可提高肿瘤治疗的选择性、降低药品不良反应，又可应对单抗和化疗的耐药性问题。已有3种ADCs 药物上 市，其中Mylotarg 和Adcetris 应用于急性髓性白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤，2013年上市的Kadcyla 是第一个治疗实体瘤的 ADCs ；目前有AMG595、SGN-75、IMGN901、PSMA-ADC 、MEDI-547等多种ADCs 处于Ⅰ～Ⅱ期临床试验阶段，应用于乳腺癌、肺 癌、前列腺癌、黑色素瘤等实体瘤，并取得了显著的临床效果，成为未来实体瘤治疗的新趋势。 关键词 靶向治疗；抗体-药物偶联物；实体瘤；Kadcyla 在肿瘤治疗中，小分子化疗药物虽然具备对肿瘤细胞的 1999－2014年ADCs 在实体瘤中应用的相关文献，共获得文献 高度杀伤力，却因靶向性较差，往往引起严重的副作用。单克 1059条，其中有效文献30条。本文以抗体靶点为切入点阐述 隆抗体虽具有良好的靶向性，但抗肿瘤活性较弱，使用剂量较 ADCs 的最新临床研究进展。 大。抗体-药物偶联物（Antibody-drug conjugates ，ADCs ）是一 1 以表皮生长因子受体家族为靶抗原 类新型、高效的兼具上述两种药物特性的靶向治疗药物。其 表皮生长因子受体（EGFR ）主要位于细胞质膜上，属于酪 以抗体为载体，通过偶联剂与细胞毒性药物连接，利用抗体特 氨酸激酶家族受体的一员，EGF 等配体激活EGFR 后通过二聚 [1] 异性将其送至靶细胞，从而达到抗肿瘤作用 。但由于抗体分 化引发胞内域形成酪氨酸激酶活性，并进一步激活下游的细 子质量较大而穿透性较差，难以穿过结缔组织达到实体瘤部 胞信号传导通路，完成跨膜信号转导过程。EGFR 是表皮肿瘤 位，因此在研的ADCs 更多地集中于血液系统肿瘤治疗。目 治疗的重要靶点。 前，美国FDA 已批准3种ADCs 上市：2003年上市的Mylotarg 1.1 以Her-2为靶抗原 （已退市）和2011年上市的Adcetris 用于治疗急性髓性白血病、 Her-2是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白质，Her-2基因扩 淋巴瘤等血液系统肿瘤；2013年上市的Kadcyla （通用名为 增或过度表达是乳腺癌的不良预后因素，也预示对化疗药物 Ado-trastuzumab emtansine ，T-DM1）用于治疗人类表皮生长因 和内分泌治疗药物出现耐药。因此，Her-2成为乳腺癌靶向治 子（Human epidermal growth factor ，EGF ）受体2（Her-2）阳性同 疗的理想靶点。同时，Her-2在卵巢癌、胃癌、肺癌、前列腺癌中 时对曲妥珠单抗（Trastuzumab ）和紫杉醇有抗药性的晚期或转 均存在不同程度的过度表达。 移性乳腺癌患者，是第一个治疗实体瘤的ADCs[2] 。目前，也