杂环化合物的合成.pptVIP

第六章 杂环化合物的合成 杂环化合物就是构成环的原子除了碳原子外， 还含有1～2个甚至3个以上杂原子的环状化合物。有机药物分子中常见的杂原子主要有N、O、S和P。 从化学性质上分，有芳香族杂环和非芳香族杂环两类。构成细胞核、酶、维生素、生物碱、色素、染料以及化学合成药物等的一些重要化合物大部分都是芳香族杂环化合物。 6.1 含1个杂原子的五元杂环化合物 代表性的含1个杂原子的杂环有吡咯(pyrrole)、呋喃(furan)和噻吩(thiofuran)，这三种杂环都是通过4个碳原子上的π电子和杂原子上非共用电子对的离域化形成6π电子的芳香体系。 呋喃可以从多糖类热分解产物糠醛(呋喃甲醛)的Cannizzaro反应而得到，吡咯和噻吩可以从煤焦油中提取，而它们衍生物的典型化学合成方法都可以利用Paal-Knorr(帕路-诺尔)合成法，即用l,4-二羰基化合物为原料，脱水成呋喃衍生物，与氨类物质反应成吡咯衍生物，与硫化磷反应得噻吩衍生物。 Paal-Knorr (帕路-诺尔) 反应 1,4-二羰基化合物在无水的酸性条件下脱水，生成呋喃及其衍生物。1,4-二羰基化合物与氨或硫化物反应，可得吡咯、噻吩及其衍生物。 呋喃、吡咯和噻吩都容易发生亲电取代反应，不容易发生亲核取代，三者在一定条件下都能够被氧化，呋喃和吡咯可以被催化氢化，噻吩能使催化剂中毒，较难氢化。 采用Paal-Knorr合成法可以合成降血脂药物阿托伐他汀(atorvastatin)的重要中间体五取代吡咯衍生物。 一、呋喃衍生物 Feist-Benary(法伊斯特-本那瑞)合成:除了经典的Paal-Knorr合成法，α-氯代酮和乙酰乙酸乙酯等化合物在吡啶存在下反应也可以得到呋喃衍生物，这个反应称为Feist-Benary(法伊斯特-本那瑞)合成。 α-溴代羰基(酮或者酯)化合物与含活泼氢的羧酸或者羧酸酯在碱性条件下环合可以生成二氢呋喃酮衍生物。例如环氧化酶-2抑制剂罗非昔布(rofecoxib)的合成。 罗非昔布的工业化合成路线的环合原理是把环合放在最后一步。 呋喃比较重要的衍生物是苯并呋喃（香豆酮） ，它的亲电取代首先是在2-位，其次是在3-位，然后是6-位。它的合成主要有三种方法： (1) Perkin(珀金)苯并呋喃（香豆酮）合成： 以香豆素为原料，与溴加成经过重排的方法。这个反应首先生成3-溴代香豆素，在热碱作用下杂环开环得到邻羟基-α-溴代肉桂酸，再进一步环化生成香豆基酸，脱羧得到苯并呋喃(香豆酮) 。 (2) 用α-卤代酮和苯酚钠反应得到芳基烷基醚，再在硫酸或多聚磷酸存在下环合脱水生成3-取代苯并呋喃； 药用的苯并呋喃衍生物有抗心律失常药物胺碘酮(amiodarone)，首先用丁酸酐在苯并呋喃环的2-位酰基化并用水合肼还原，得到2-正丁基苯并呋喃，然后再经过3-位酰基化、醚化等步骤得到胺碘酮。 二、吡咯衍生物 (1)丁二醛和氨反应可以合成吡咯环母核。 反应机理 Hantzsch吡咯合成法可以用来合成药物消炎镇痛药佐美酸(zomepirac)。 3-氧代戊二酸二甲酯 和甲胺、一氯代丙酮环合生成1,4-二甲基-3-乙氧羰基-2-吡咯酸乙酯，然后在5-位苯甲酰基化并水解脱羧得到佐美酸。 Barton-Zard（巴顿-杂得）反应：硝基乙烯衍生物和α-异氰基乙酸酯在碱性条件下环合也可得到吡咯衍生物，这个反应叫做Barton-Zard（巴顿-杂得）反应。反应溶剂一般为THF或者醇，反应温度为室温。 三、噻吩衍生物 从1,4-二酮可以制取噻吩(thiophene)，由此衍生出来的还有Hinsberg（欣斯贝格）噻吩合成法，就是用1,2-二酮或者l,3-二酮与硫代酯反应。 Gewald reaction (格瓦尔德反应） Reaction mechanism : The first step is a Knoevenagel（柯诺瓦诺格） condensation between the ketone (1) and the α-cyanoester (2) to produce the stable intermediate (3). The mechanism of the addition of the elemental sulfur is