氯吡格雷治疗的药学基础.pptVIP

Global Speakers Slide Kit 提要 氯吡格雷的主要药理学特性 药物基因组学/药物相互作用 影响氯吡格雷作用的因素 氯吡格雷的活化 氯吡格雷：药代动力学特性 氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性) 85%在肠道被脂酶水解灭活 15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。 血浆半衰期为6小时，活性代谢物半衰期为30分钟 4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似 氯吡格雷：药效动力学特性 活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活 口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(聚集率抑制50%) 停药5天血小板聚集功能恢复 氯吡格雷：药物基因组学 CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降底，活性代谢物减少，抗血小板活性降低 慢代谢者中间代谢者快代谢者、超快代谢者 2010年3月美国FDA关于波立维安全性警示 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。 常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血小板聚集功能可能下降 慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率可能较正常代谢型患者上升 CYP2C19基因型在美国是可以检测的，检测结果或可作为医生调整治疗策略的参考标准 对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略 美国FDA关于波立维安全性警示－中国相关情况 在慢代谢型患者标准剂量下波立维抗栓疗效可能不充分，增加剂量（600mg负荷量/150mg每天维持量），可以获得更高的血小板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实。 CYP2C19基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不同。 在中国，CYP2C19基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为医生选择临床治疗策略的参考。 在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方波立维作为缺血性卒中患者的二级预防长期抗栓用药。 氯吡格雷与PPI的相互作用 氯吡格雷活性代谢物成分检测：与奥美拉唑同时服用 药效学：与奥美拉唑同时服用 血小板聚集抑制率下降 氯吡格雷活性代谢物成分检测：与奥美拉唑间隔12小时服用 药效学：与奥美拉唑间隔12小时服用 血小板聚集抑制率下降 Primary Endpoint: Maximum Platelet Aggregation Intensity (%) induced by ADP 5 μM at Day 5 2009年11月更新的FDA关键信息 不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔12小时服用均应避免）。目前FDA还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它PPI间的相互作用。 接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺H2受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需禁用西米替丁（它是CYP3A4抑制剂，干扰氯吡格雷抗血小板效应）。 接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（包括OTC类药物）时，需要向医生咨询，谨慎评估风险。 在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。 符合质量标准的同一种药物为何会产生药效差异? 现代化学药物的发展历程 晶型药物 (polymorphic drugs) 1832年俄国科学家乌勒(F.W?hler)首次发现固体化学物质的多晶型现象；(同质异晶) 国际上从1980’s 年开始采取“药用晶型”专利保护和产品质量控制; (结构专利，晶型专利) 我国此项研究起步晚，与国外差距明显。目前《中国药典》仅对2个药品（甲苯咪唑，棕榈氯霉素）规定晶型检查。 优势药物晶型举例 阿司匹林二种晶型：晶Ⅱ型比Ⅰ型溶出速率快50%,等量口服血药浓度高70%; 利福定四种晶型：晶Ⅰ型、晶Ⅳ型为有效晶型，晶Ⅱ型和晶Ⅲ型为无效晶型； 尼群地平四种晶型：晶Ⅳ型为优势晶型，生物利用度高且稳定，国产品为未进行晶型控制的混合物，以晶Ⅰ型为主。 硫酸氢氯吡格雷INN 多晶型 氯吡格雷: 晶型I vs 晶型II 一般药物：相同 → 相同 → 相同 氯吡格雷：相同 → 相同 → 不一定相同 晶型I: 不稳定，活性L型易转化为R型(失活) 晶型II: 稳定，活性L型不易转化为R型 如何看待晶型I与晶型II的“生物等效性” 药物浓度-时间过程等效不同于抗血小板活性等效 新产品的生物等效不说明贮存期全程生物等效 疗效的生物等效不代表安全性也生物等效 2010年3月25号欧洲药政局(EMA)发布公告 召回八个批次 “氯吡