第二节-止吐药.ppt

药 物 化 学 第二节 止吐药 呕吐 人体的本能 – 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐 – 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱 平衡失调，营养障碍 – 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症 呕吐的对症治疗 某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗 – 妊娠 – 癌症病人的放射治疗 – 癌症病人的药物治疗 止吐药分类 多 种 神 经 递 质 影 响 呕吐反射环 以拮抗的受体分类： 1.抗组胺受体止吐药 2.抗乙酰胆碱受体止吐药 — 治疗运动性的恶心， 呕吐 3.抗多巴胺受体止吐药 4.5-HT3受体拮抗剂 5.神经激肽受体拮抗剂 NK1 5-HT3受体拮抗剂 影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道 ——特别适用于对抗癌症病人因化学治疗 或放射治疗引起的呕吐反射 其它止吐药 组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体 – 在体内的分布广泛 – 生理作用较复杂 许多这些受体的药物兼有其它用途 – 氢溴东莨菪碱、氯丙嗪 已学习 – 甲氧普胺、多潘立酮 属于促动力药 5-HT3受体拮抗剂 ——昂丹司琼 奥丹西隆 枢复宁 2,3-二氢-9-甲基-3-[（2-甲基咪唑-1-基）甲基]-4（1H）-咔唑酮 光学活性 咔唑环上的3位碳具有手性 （R）体的活性较大 用外消旋体 光学活性的（R）体作为新药申报 发 现 合理药物设计得到的一类止吐药中优秀药物的代表 90年代初上市 具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂 5-HT3受体 5-羟基色胺（5-HT3）具有多种生理功能 – 神经递质 – 自身活性物质 7个亚型 – 受体-配基亲和力 早年的研究 70年代初，无意发现 高剂量 的甲氧普胺可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 ——甲氧普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂 ——镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制 先导化合物 以5-HT3和甲氧普胺为先导 – 吲哚环结构 – 苯甲酰胺类 5-HT3 甲氧普胺 苯甲酰胺类化合物 咔唑酮的母核 咔唑酮——吲哚并环己酮 吲哚——5-HT3衍生物 选择咔唑酮曼尼希碱为先导的原因： – 抗精神病作用的研究的初步工作 – 成熟的合成方法 合成 吸收与代谢 静注或口服 口服的生物利用度为60%。 90%以上在肝内代谢 – 代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 – 少量羟基化和去甲基代谢物 作用特点 强效5-HT3受体拮抗剂 – 止吐剂量为甲氧普胺有效剂量的1% 高选择性 ——对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1、α2 、β1、胆碱、GABA、组胺H1 、H2 、神经激肽等受体都无拮抗作用 　 无锥体外系的副作用，毒副作用极小 作 用 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 – 昂丹司琼可有效地对抗该过程 – 辅助癌症病人的药物治疗 – 预防和治疗手术后的恶心和呕吐 类似药物 与5-HT3受体拮抗剂——去甲可卡因的结构有关 可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。 基本药效结构 是药物具有的 ——与生物靶点产生分子间的作用、 ——加强或抑制其生物反应 所必需的立体和电性性质的化学结构。 药物的基本药效结构不代表真实的分子或基团的组合，是具有共同作用于某一个生物靶点的一般分子的纯理论的概念。 基本药效结构 与芳环（吲哚）共平面的羰基 碱性中心 验 证 较强的拮抗5-HT3受体的作用 支持模型 * *