注射剂中的粒子监测.docVIP

注射剂中的粒子监测 概论 本文为第三版，探讨了美国（USP）、欧洲（EP）和日本（JP）药典标准所规定的要求，其中包括 USP 788（2007年4月）、EP 5.1 和 JP 15 发布的最新信息。药典标准要求，注射液必须有效地进行微粒子污染监测，特别是非溶解性粒子监测。 以下三方面的标准有了显著的变化：1. USP标准于2007年4月有所更新，要求新的测试程序2. EP标准有所改变，于2005年增加了小容量注射液的测试3. JP标准于2006年有所更新 注射液 制药公司是生产固态药剂和液态药剂的生产厂。固态药剂为药片、药粉、药用糖以及一些固态注射剂。液态药剂史称“注射用药液”，现在的定义是“可注射的药液”或“注射液”，其中包括眼药水、药膏、静脉注射液、疫苗等。注射液可以包装成大容量注射液（LVI）、小容量注射液（SVI）、干粉包装，其中干粉要求重新勾兑成大容量或小容量注射液，但通常是小容量注射液。 大容量注射液通常包装在袋子或瓶子里，内含大剂量的静脉注射液。不含添加剂的大容量注射液通常用于：一、纠正电解质和液体失衡，二、作为营养药品，三、作为其它药品的载体溶液。大容量注射液的包装容量不小于100毫升，有三种包装容器：带气管的玻璃瓶、不带气管的玻璃瓶、塑料袋。 小容量注射液的包装容量通常小于100毫升，其包装方式视用途而定，常见的包装方式有安瓿、小瓶、小袋、预先加进注射液的注射器等。 注射液如果属于无菌药剂，则不可含有任何可见的颗粒物质和粒子。颗粒物质是指意外混入注射液中的可移动的固体物质，其中包括从小瓶、金属或塑料器皿上脱落下来的化合的或混合的纤维、玻璃、橡胶等颗粒物质。无菌悬液注射剂可能含有颗粒物质，但那通常是活性药物或注射剂成分，而不是污染物。 粒子污染的可能渠道包括：· 生产环境和生产设备· 生产人员· 包装材料 控制注射液中粒子污染的历史 当我们研究为什么要控制接触到病人的粒子的限度和数量时，我们必须考虑这样的问题：“粒子到底会对病人有什么影响？”“究竟多少数量的粒子对病人是安全的？” 首先，我们必须控制非溶性粒子的数量限度。事实证明，非溶性粒子对人体健康有害，其原因包括：1. 化学反应。从化学性质上来说，粒子和人体动脉系统不相容，最终会使病人中毒。2. 肺动脉瘤。当粒子的尺寸足够大时，进入动脉系统后会导致生理反应。3. 高血压。人体排斥外来物，使免疫系统超负荷工作，从而产生副作用。 我们必须计算究竟多少数量的粒子对病人来说是安全的。在此，有两个重要因素需要考虑，其一是病人的生理状态及其对外来粒子的预期抵抗力。其二是进行这种计算的现有技术的监测极限。生理状态具有极大的可变性，故而难以确定，可能超出仪器所能够监测的极限。因此，我们就只能来研究注射液的监测极限。 曾有多项研究针对液体粒子监测仪的监测极限（粒子监测仪的粒径精度：Fujishita、Sendo、Hisazumi、Otsubo、Aoyama和 Oishi。粒子监测仪的偶合模型：Knapp、Lieberman和Abramson）。这些论文阐述了粒子监测仪能够监测的最大粒子浓度，以及监测仪的预期精度。论文的结论是： · 粒径精度或者由电压阈值（传感器解析度）的半值来定义，或者由计算机程序所决定的粒子高斯分布来定义· 所允许的最大粒子浓度取决于同时存在于激光中的双重/三重粒子的功能 上述结论产生以下两方面的影响： · 由于双重/三重粒子进入上层通道，导致监测值过高，并且可能导致极限测试失败· 多个小粒子被误当成一个大粒子，从而导致小粒径通道中的监测值过低和虚假粒子通过 测试极限的定义以原有技术的粒子监测效率为基础。以前的USP 22 定义了788的监测极限： · 10微米时，每个容器10,000个· 25微米时，每个容器1,000个 经过研究，人们针对光学粒子监测仪的最大监测效率，重审了其监测极限，认为，由于错误监测值的存在，以及允许一定的监测误差，USP 23 788 的监测极限应为： · 10微米时，每个容器6,000个· 25微米时，每个容器600个 粒子监测规格 用于静脉注射药剂的装置也可能会产生粒子污染，受医疗器械检测和控制要求的限制。50微米或以上的粒子可以用眼来监测，而小于50微米的粒子应当用 APSS 200粒子监测系统来监测。国际公用的监测范围适用于注射用药液中的粒子数量（USP 监测部分 788）。 美国药典（USP）监测部分 788规定了可允许的非传染性污染物的含量极限，也就是对静脉注射药剂的监督管理来说，人们所认为的粒子物质的安全含量极限。10和25微米粒子的具体极限值如上所列。USP标准适用于任何用于单剂量注射的大容量注射液成品。 最初的欧洲药典（EP）标准5.0在第2.9.19节中规定，大于100毫