第15章DNA损伤与修复.ppt

着色性干皮病背部 着色性干皮病组织切片 着色性干皮病的并发症 着色性干皮病的治疗 避免紫外线照射 避免肿瘤致病因子 对症治疗 碱基错配修复（ mismatch repair） 错配是指非Watson-Crick碱基配对。 碱基错配修复也可被看作是碱基切除修复的一种特殊形式，主要负责纠正： ① 复制与重组中出现的碱基配对错误； ② 因碱基损伤所致的碱基配对错误； ③ 碱基插入； ④ 碱基缺失。 三、DNA严重损伤时需要重组修复 同源重组修复 非同源末端连接的重组修复 同源重组修复 非同源末端连接的重组修复 是哺乳动物细胞DNA双链断裂的一种修复方式，即两个DNA分子末端不需要同源性就可以连接起来。因此，非同源末端重组修复的DNA链的同源性不高，修复的DNA序列中可存在一定的错误。但对于拥有巨大基因组的哺乳类动物来说，发生错误的位置可能并不在必须基因上，这样依然可以维持受损细胞的存活。 四、某些修复发生在跨越损伤DNA的复制事件之后 重组跨越损伤修复 合成跨越损伤修复 重组跨越损伤修复 当DNA链损伤较大，致使损伤链不能作为模板复制时，细胞利用同源重组的方式，将DNA模板进行重组交换，是复制能够进行下去。 然而在大肠杆菌中，还有新的机制：当复制进行到损伤部位时，DNA聚合酶III停止移动，从模板上脱落下来，然后在损伤的部位下游重新启动复制，从而在子链上产生一个缺口。RecA重组蛋白将另一股健康母链上对应的序列重组到子链DNA的缺口处填补。通过重组跨越，解决了有损伤的DNA分子的复制问题，但其损伤并没有真正的被修复，只是转移到了一个新合成的子代DNA分子上。但可有细胞内其他修复系统继续修复或者在不断的复制中被“稀释掉” 合成跨越损伤修复 DNA双链发生大片段、高频率的损伤时，细胞可以紧急启动应急修复系统，诱导产生新的DNA聚合酶，替换停留在损伤微点的原来的DNA聚合酶III，在子链上以随机方式插入正确或错误的核苷酸使复制继续，越过损伤部位之后，这些新的DNA聚合酶完成使命从DNA链上脱离，再由原来的DNA聚合酶III继续复制。这种诱导产生的新的DNA聚合酶的活性低，识别碱基的精确度差，一般无校对功能，所以这种修复方式出错率大大增加，是大肠杆菌的SOS反应或修复的一部分。 SOS修复中LexA-RecA操纵子的作用机制 DNA损伤和修复的意义 The significance of DNA damage and repair 第三节 一、DNA损伤具有双重效应 一是给DNA带来永久性的改变即突变，可能改变基因的编码序列或者基因的调控序列； 二是DNA的这些改变使得DNA不能用作复制和转录的模板，使细胞的功能出现障碍，重则死亡。 DNA损伤通常有两个生物学后果 二、DNA损伤修复障碍与肿瘤等多种疾病相关 DNA损伤与肿瘤、衰老以及免疫性疾病等多种疾病的发生有着密切的关联 * * * * * 目录 目录 目录 目录 DNA损伤与修复 DNA Damage and Repair 目的与要求 学时：2 1.掌握：DNA 损伤的类型 2.掌握：DNA损伤修复的方式 3.了解：DNA损伤、修复的意义 4.了解：DNA损伤的因素 各种体内外因素所导致的DNA组成与结构的变化称为DNA损伤（DNA damage） 电离辐射 氧自由基 烷化剂 复制错误 核苷类似物 DNA损伤 DNA Damage 第一节 一、多种因素通过不同机制导致DNA损伤 （一）体内因素 DNA复制错误（碱基异构互变，4种dNTP浓度不平衡；DNA片段的缺失或插入） DNA自身的不稳定性（是DNA损伤中最频繁和最重要的因素，当DNA受热或所处环境的pH改变时，糖苷键可发生水解导致碱基的丢失或脱落，其中以脱嘌呤最为普遍） 机体代谢过程中产生的活性氧（机体代谢过程产生的活性氧可直接作用于碱基） DNA自身的不稳定性 ： DNA结构自身的不稳定性是DNA自发性损伤中最频繁和最重要的因素。 当DNA受热或所处环境的pH值发生改变时， DNA分子上连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解，导致碱基的丢失或脱落，其中以脱嘌呤最为普遍。 含有氨基的碱基还可能自发脱氨基反应，转变为另一种碱基，即碱基的转变，如C转变为U，A转变为I（次黄嘌呤）等。 （二）体外因素 物理因素 化学因素 生物因素 物理因素：电离辐射、紫外线(ultra violet, UV) UV 化学因素： 自由基导致的DNA损伤 碱基类似物导致的DNA损伤 碱基修饰剂、烷化剂导致的DNA损伤 嵌入性染料导致的DNA损伤 5-BrdU （酮式-A； 烯醇式-G）（碱基类似物） 亚硝酸盐氧化脱氨 （C→U）（修饰） 黄曲霉素B （攻击碱基） 吖啶类化合物: 吖