奥氮平对小鼠白色脂肪米色化的抑制作用及其机制-中国药科大学.PDF

学 报 ７２４ ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１５，４６（６）：７２４－７２９ 奥氮平对小鼠白色脂肪米色化的抑制作用及其机制 １ ２ １ １ 张学丽 ，郑　啸 ，柳亚敏 ，邵　华 １ ２ （东南大学附属中大医院药学部，南京２１０００９；南京中医药大学附属医院药学部，南京２１００２９） 摘　要　从奥氮平（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ，ＯＬＡ）对白色脂肪米色化（ｂｅｉｇｉｎｇ）的调节作用探讨其引起代谢紊乱的可能机制。 Ｃ５７ＢＬ６／Ｊ小鼠连续２８ｄ灌胃给予高、低剂量（４，８ｍｇ／ｋｇ）ＯＬＡ，隔天记录体重及摄食变化；通过糖耐量实验和冷应激考察 小鼠血糖调控和产热能力的变化。分离小鼠肾周（ｐＷＡＴ）、附睾（ｅＷＡＴ）及腹股沟（ｉＷＡＴ）处白色脂肪，通过解偶联蛋白１ （ＵＣＰ１）免疫组化技术和苏木精伊红染色确证米色化程度的改变；通过Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ考察奥氮平对米色脂肪分化关键调控 蛋白哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）活化和Ｎｏｔｃｈ１胞内结构域（Ｎ１ＩＣＤ）表达的影响。实验结果表明：ＯＬＡ可致小鼠基 础产热明显降低，并可抑制环境适应性产热和葡萄糖利用。ＯＬＡ引起腹股沟处米色脂肪分化异常，抑制冷应激诱导的白色 脂肪米色化及ＵＣＰ１激活，并显著上调磷酸化ｍＴＯＲ（ｐｍＴＯＲ）与Ｎ１ＩＣＤ的表达。以上结果提示，白色脂肪米色化的抑制 作用参与到ＯＬＡ诱导的代谢紊乱，ｍＴＯＲＮｏｔｃｈ信号通路的激活可能是其中的关键分子事件。 关键词　奥氮平；米色化；白色脂肪；代谢紊乱；ｍＴＯＲＮｏｔｃｈ通路 中图分类号　Ｒ９６５　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１５）０６－０７２４－０６ ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｏｌａｎｚａｐｉｎｅｏｎｗｈｉｔｅａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅｂｅｉｇｉｎｇｉｎ ｍｉｃｅ １ ２ １ １ ＺＨＡＮＧＸｕｅｌｉ牞ＺＨＥＮＧＸｉａｏ牞ＬＩＵＹａｍｉｎ牞ＳＨＡＯＨｕａ １ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ牞ＺｈｏｎｇｄａＨｏｓｐｉｔａｌ牞ＳｏｕｔｈｅａｓｔＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９牷 ２ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ牞ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１００２９牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ａｓｏｎｅｏｆｔｈｅｆｉｒｓｔｌｉｎｅａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｄｒｕｇｓ牞ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ牗ＯＬＡ牘ｉｎｄｕｃｉｎｇｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｍｅｔａ ｂｏｌｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｈａｓｂｅｃｏｍｅａｓｅｒｉｏｕｓｃｌｉｎｉｃａｌｃｏｎｃｅｒｎＴｈｉｓｓｔｕｄｙａｉｍｅｄａｔｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆＯＬＡｏｎｗｈｉｔｅ ａｄｉｐｏｓｅｔｉｓｓｕｅ牗ＷＡＴ牘ｂｅｉｇｉｎｇａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｂｅｈｉｎｄｉｔｓｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｄｉｓｔｕｒｂｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓＣ５７ＢＬ６／Ｊｍｉｃｅ ｗｅｒｅｏｒａｌｌｙａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｗｉｔｈｌｏｗａｎｄｈｉｇｈｄｏｓｅＯＬＡ牗４牞８ｍｇ／ｋｇ牞ｏｎｃｅｄａｉｌｙ牘ｆｏｒ２８ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅｄａｙｓ牷ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔａｎｄｆｏｏｄｉｎｔａｋｅｗｅｒｅｒｅｃｏｒｄｅｄｅｖｅｒｙｏｔｈｅｒｄａｙＭｉｃｅｗｅｒｅｓｕｂｊｅｃｔｅｄｔｏｇｌｕｃｏｓｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｔｅｓｔ牗ＧＴＴ牘ａｎｄａ ｃｏｈｏｒｔｆｒｏｍｅａｃｈｇｒｏｕｐｗａｓｃｈａｌｌｅｎｇｅｄｗｉｔｈｃｏｌｄｓｔｒｅｓｓｆｏｒ３６ｈｂｅｆｏｒｅｓａｃｒｉｆｉｃｅＴｈｅｐｅｒｉｒｅｎａｌ牞ｅｐｉｄｉｄｙｍａｌａｎｄ ｉｎｇｕｉｎａｌＷＡＴｗｅｒｅｃａ