抗血管内皮细胞生长因子药物于老年性黄斑病变的治疗.PDF

新光藥訊 97 年8月 抗血管內皮細胞生長因子藥物於老年性 黃斑病變的治療 柯榮川 一、前言 許多導致失明的眼睛疾病主要是因為眼球內生成新的不正常血管 ，這種形 成的過程被稱為新血管生成（neovascularization or angiogenesis ）。這類的疾病被 認為與血管內皮細胞生長因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF ）的過度 表現有關，近年來陸續成功的開發了血管內皮生成因子拮抗劑 （anti-VEGF ），使 得這類疾病的治療獲得重要的進步 。 二、新血管生成與血管內皮細胞生長因子 新血管生成主要是從現存分布的血管經由利用內皮細胞遷徙及增生所形成 的新的微血管 。雖然新血管生成 與正常的胚胎形成 （embryogenesis ）有關 ，但是 也與許多病因性的血管生成有關 。例如腫瘤的生長 ，主要是藉由新血管生成並提 供所需要的營養 。許多眼睛方面的疾病也與新血管生成有關 ，包括 老年性黃斑部 病變 （Age-related macular degeneration, AMD ）的 脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV) ，糖尿病視網膜病變的視網膜新生血管 （retinal neovascularization ）與早產兒視網膜病變( Retinopathy of Prematurity, ROP ) 。 新血管生成受到許多促進生長因子與抑制生長因子調節 。VEGF被發現是造 成新血管生成的主因之一，VEGF包括一群結構 為雙體醣化蛋白 （dimeric glycoprotein ）的物質 ，目前已知的有 VEGF-A ヽVEGF-B ヽVEGF-C ヽVEGF-D 與 VEGF-E 等。其中 ，VEGF-A 是最早被發現 ，被研究最透徹 ，而且是最強的血 管通透因子 。VEGF-A 促進血管新生的機轉 ，主要是透過與第二型 VEGF受體 （VEGFR-2 ）的 結合 ，經由受體在細胞內的酪胺酸激酶 Flk-1活化下游的 phospholipase C-gamma/ protein kinase C/ Raf/ MAPK 和PI3K/ AKT路徑 ，來促成 腫瘤的血管新生 。通過特異性阻斷VEGF可以減少病理性新生血管形成和使異常 的血管衰退 。 三、老年性黃斑部病變 （Age-related macular degeneration, AMD ） AMD與年齡有高度相關。據統計 ，在美國六十歲以上老人造成不可逆視力 喪失的首要原因即為 老年性黃斑部病變。AMD可分為二型 ：乾型 (dry type)與溼 性(wet type) 乾型， AMD為眼睛逐漸產生drusen的沈積物 ，同時視網膜色素細胞層 的色素發生改變 ，由於引起區域性的萎縮 並進而導致嚴重的視力喪失 。不幸的是 目前並沒有有效的藥物或手術可以治療 ，不過可以提供病人弱視的的檢查與評 估 ，並建議病人使用相關光學輔具。吸煙被認為是是引發 AMD的危險因子 ，因 此需要求病人戒煙。另外有研究顯示眼睛營養補充劑可以延緩 dry AMD的病情 進 1 展 ，因此可以建議病人服用 。 濕型AMD的病徵為脈絡膜新生血管 ，由於不正常血管於視網膜深層增生 ， 會造成滲漏出血與纖維化 ，最後導致嚴重的視力喪失 。雖然只有 10%的 AMD病 人會發生脈絡膜新生血管 ，但是其中有90%的病人會因此發生嚴重性的視力損 失。目前的治療 方法有雷射光凝固療法 （Laser photocoagulation ）、光動力學療法 (Photodynamic Therapy ，PDT)與使用抗血管新生藥物 （Antiangiogenic agents ）。 如果新增血管的位置不是在黃斑點的正中央 ，雷射光凝療法是最有效的方 法，可直接使用雷射 光光凝封閉新生血管，以免病情不斷惡化。但是該方法只能 針對少數非中心窩下 (juxtafoveal or extrafoveal)新生血管膜加以治療 ，而對於佔絕 大多數的中心窩下(subfoveal)新生