药物化学外周神经系统药物.pptVIP

第三章 外周神经系统药物 传入神经和传出神经共同组成外周神经系统。 本类药物分五节讲解： 第一节 拟胆碱药 ### 第二节 抗胆碱药 ### 第三节 拟肾上腺素药 ### 第四节 组胺H1受体拮抗剂 ### 第五节 局部麻醉药 ### 第一节 拟胆碱药 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱（Ach）。 神经冲动的传导包括了乙酰胆碱的生物合成、贮存、释放、与受体作用和代谢等环节。 拟胆碱药：是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按作用环节和机制不同，可分为： 胆碱受体激动剂 ### 乙酰胆碱酯酶抑制剂 ### 一、胆碱受体激动剂 胆碱受体分为毒蕈碱型（M-胆碱受体对毒蕈碱（Muscarine）较敏感，位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上）和烟碱型胆碱受体（N-胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感，位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上） 常见胆碱受体激动剂：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香碱、醋克利定。 氯贝胆碱Bethanechol Chloride 化学名：（±）-氯化N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 物理性质：无色或白色吸湿性结晶粉末，有轻微氨味。极易溶解于水、乙醇， mp.218-219°C（分解）。M-受体激动剂。 “五原子规则 ” 活性随链长度增加而迅速下降 ??在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 –（H－C－C－O－C－C－N） M胆碱受体激动剂 –对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高 –对心血管系统几无影响 ??作用较乙酰胆碱长 –不易被胆碱酯酶水解 用途 胃肠道或膀胱功能异常 –手术后腹气胀 –尿潴留 –其他原因 目前，对M-受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默病（AD，即老年痴呆症）和其它认知障碍疾病的药物。 大脑皮质胆碱能神经元的变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，使M1受体处于刺激不足的状态，造成AD患者的认知减退。 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 进入神经突间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶（AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。 抑制乙酰胆碱酯酶，延长并增强乙酰胆碱的作用将产生拟胆碱作用，属于间接拟胆碱药。 主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 新上市的本类药物主要用于抗老年性痴呆。 溴新斯的明Neostigmine Bromide 化学名：溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲基氨基）甲酰氧基]苯铵 物理性质：白色结晶粉末，无臭，味苦。极易溶解于水，易溶解于乙醇、氯仿。 mp.171-176°C（分解）。本品供口服，注射用甲硫酸新斯的明。 化学性质：本品加氢氧化钠溶液，加热后水解为二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液，偶合成偶氮化合物显红色。P62 化学合成路线： 胆碱酯酶抑制剂若与胆碱酯酶成为不可逆结合，将在很长时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常升高，引起支气管收缩，继而惊厥，最后导致死亡。 除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂和战争毒剂。 Neostigmine的作用特点 AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶 –由于氮上孤电子对，复能需要几分钟 ??乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。 –导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用 阿尔茨海默病（AD）药物的研发现状： 他克林，1993年美国FDA批准的第一个药物； 多萘培齐，1997年，第二个临床药物； 雷沃斯的明，1997年瑞士上市； 加兰他敏，2000年在英国上市； 美曲磷脂，正在申报，每周服药一次，转化为DDVP（敌敌畏）发挥作用。 他克林通过抑制突触间隙内乙酰胆碱降解，增加突触后受体外的乙酰胆碱浓度，激动毒蕈碱和烟碱受体，并对受体的激动起神经保护作用，对轻、中度AD病人的认知记忆功能有显著改善作用，总有效率达76%，在治疗12 wk时即可显示明显的效果，临床总体疗效满意，对AD病人日常生活和社会交往能力有一定改善。 多萘培齐是一种具有高度选择性、可逆性的胆碱酯酶抑制剂，对中枢胆碱酯酶的抑制作用具有高度选择性，外周胆碱能反应副作用少，故临床应用优于他克林 。 在今年美国神经学会第53届年会上，芬兰赫尔辛基大学中心医院的一个研究小组报告，溴氢加兰他敏（从石蒜属植物中分离出的一种生物碱。）对治疗伴有脑血管病或血管性痴呆的阿尔茨海默病（Alzheimer）患者有效，它可抑制乙酰胆碱酯酶和调节烟酸受体。在改善脑血管病痴呆患者的认知和非认知能力方面有效。口服有效。 美曲磷脂（Metrifonate，敌百虫）其本身无抗胆碱酯酶活性，但其在体内的代谢产物是极具活性的胆碱酯酶抑制剂。 第二节