正电子放射性药物18F-FDG的制备和质量控制.docVIP

正电子放射性药物 18F-FDG的制备和质量控 薛方平 张政伟 吴平 石彬 正电子放射性药物的研究和应用是PET发展的重要基石，近年来我国在该领域的发展很快，尤其是18F-FDG的生产和制备。我们中心按照国家《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》和《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求，制定了严格的生产 一、18F-FDG 18F-FDG制备通过自动化化学合成模块（chemistry process control unit，CPCU），采用软件控制自动合成。合成方法是以1,3,4,6-四-氧-乙酰基-2-氧-三氟甲烷磺酰基-β-D-吡喃甘露糖（简称三氟甘露糖）为原料，在相转移催化剂Kryptofix2.2.2(氨基聚醚2.2.2)促进下， 18F离子与三氟甘露糖2位上的羟基发生亲核取代反应，生成18F-FDG保护型的前体，经酸或碱水解脱去乙酰保护基得到 酸 酸或碱水解 水解  我们先后使用过CTI公司、北京派特生物公司和住友公司的合成模块。以我们目前使用的北京派特公司18F-FDG模块(PET-FS-Ⅲ型)为例介绍单管法 共沸蒸发：加速器生产的含18F－的靶水被氮气加压传出后，通过预先活化的QMA柱，18F－被吸附在柱上，用Kryptofix 2.2.2/ K2CO3洗脱液1.5ml洗脱至反应管内，115℃风浴蒸发，然后加入 亲核取代：将25mg三氟甘露糖溶解于1ml乙腈加入到反应管，在85℃进 水解去保护：亲核取代反应结束后，加入0.33M氢氧化钠溶液2ml水解2min去除乙酰保护基，然后加入1M HCl溶液1.5ml进行中和。 纯化处理：上述的去保护产物加入10ml注射用水后依次经过离子减速树脂柱（调节pH至中性）、Alumina柱（吸附未反应的18F离子和其它离子化合物以及聚合物的杂质）、C-18柱（吸附未水解的18F-FDG中间体以及Kryptofix 2.2.2等）以得到纯净的18 无菌过滤：18F-FDG溶液通过0.22μm无菌过滤膜后传入到无菌收集瓶中，得到可供注射的18F 北京派特生物公司PET-FDG-IT- = 1 \* ROMAN I型模块是采用柱水解。18F－和前体的混合液亲核反应生成乙酰化的18F-FDG，加热除乙腈冷却后，反应混合液加适量水稀释后过C-18柱，加入1mL 2M氢氧化钠溶液柱水解得到粗产品18F-FDG，用适量水淋洗C-18柱，粗产品经过IC-H柱，Al2O3柱，C-18柱纯化后， 二、18F-FDG （1）生产制备过程的质量控制 1) 成分和原材料的质量管理是正电子显像剂质量控制的重要一环。原材料的提供商应具有国家规定的相应资质，每批原材料的质量和一致性必须得到保证并有证明文件。质量控制员对本中心的原辅料、包装材料、生产过程中的半成品、成品按照有关质量标准和检查方法进行质量检查，对生产过程中的样品进行留样，送检。例如，靶材料（18O水）的丰度和纯度、三氟甘露糖的纯度、乙腈的纯度和含水量的高低等。 2) 生产前反应管须经过清洁液浸泡、蒸馏水清洗且在无菌250oC下烘烤并保存于无菌装置内，集束管经过纯水、75％酒精和乙腈各50ml清洗，且无菌存于密封袋内，带孔硅胶垫经过无菌清洗且经80～90℃干燥后存于密封袋内，药品的分装台每天清洁整理并用紫外线消毒。每次常规生产前检查自动合成仪的合成参数、气压、温度、传输线路等，检查合成和分装场所及所有设备的清洁卫生。 3) 制定标准化生产工艺规程和合成操作规范，每批药品制备过程中的称量与配液、工艺条件、生产场所及设备的清洁、压差与温湿度、辐射监测等，每批药物生产均做书面记录并保存备查。 （2）产品的质量控制 1) 性状：本品应为无色、澄清、透明的液体。 2) pH： pH值应在5.0-8.0之间，可用精密pH试纸测定。 3) 放射性核纯度：可用多道γ谱仪和半衰期法测定。γ能谱主光电峰为0.511MeV，鉴于正电子发射体之间的γ谱不能区分，采用合适的探测器系统测定其半衰期为110min。也可用时间跟踪法用半衰期推算，按公式计算出的半衰期应在109.8±5min范围内。 半衰期法推算放射性核纯度 时间（min） 活度(MBq) 半衰期（T1/2）法计算公式 0 A0 10 A10 T1/2=6.93/[ln(A0/A10)]= 20 A20 T1/2=13.86/[ln(A0/A20)]= 4) 放射化学纯度：除18F-FDG外，注射液中还有少量未反应的氟离子，部分乙酰化的18F脱氧葡萄糖衍生物等。常用的检测方法是HPLC和TLC法。HPLC方法采用85%的乙腈水溶液作流动相，碳水化合物分离柱分析，示差检测器和放射性检测器检测。 TLC方法采用硅胶板作支持体，95%乙腈作展开剂，18F-