第1章 毒理学绪论.pptVIP

人体观察和流行病学调查：进一步深化和证实在动物实验中所得到的资料。 * * 动物实验 毒理学动物实验主要是借助于动物模型(model)模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。 其理论基础是：由于动物，特别是哺乳动物和人体在解剖、生理和生化代谢过程方面有很多相似之处，这就是利用动物实验的结果可以外推到人的基础。 * * 动物实验 整体动物实验 （in vivo） 体外试验 （in vitro） 一般毒性试 验 特殊毒性试 验 微 生 物试 验 哺乳动物试 验 急性毒性 亚急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性 致突变 致癌 致畸 … 致突变 器官水平 组织水平 细胞水平 亚细胞水平 分子水平 体内试验 即整体动物试验，多采用哺乳动物。例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、仓鼠、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。 检测外源化学物的一般毒性，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。 检测外源化学物的三致毒性，如致突变、致畸、致癌作用。 目的是通过外源化学物对实验动物的毒性反应，向人外推，以期评估外源化学物对人的危害及危险性。 * * 体外试验 (1)游离器官：利用器官灌流技术，使离体脏器在一定时间内保持生活状态，与受试化学物接触，观察在该脏器出现有害作用以及受试物在该脏器中的代谢情况。 (2)细胞：利用从动物或人的脏器新分离的细胞(原代细胞)或经传代培养的细胞如细胞株、细胞系。 (3)细胞器(organelle)：制作匀浆，离心分离成为不同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体等用于实验。 体外实验主要目的是筛选和预测急性毒性和机制研究； 体内试验和体外试验各有其优点和局限性。 * * 模型的作用 Essentially, All models are wrong, but some are useful. [Box, George;1987]。 主要原因在于： 种属差异； 剂量差异； 混合暴露与单一暴露差异； 样本含量的大小。 * * 人体观察 通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。 有时可设计一些不损害人体健康的受控实验，如志愿者实验，药品临床试验和保健食品人体试食试验，但应该非常慎重。伦理委员会批准，受试者必须自愿、知情同意。 绝对禁止用人做实验。 * * 流行病学研究 对环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证。 优点是接触条件真实，可获得制订和修订卫生标准的资料。 描述流行病学：建立病因假设； 分析流行病学：验证病因假设，明确因果关系； 利用流行病学方法不仅可以研究已知环境因素(外源化学物)对人群健康的影响(从因到果)，而且还可对已知疾病的环境病因进行探索(从果到因)。 * * 科学与艺术 毒理学的科学性体现在: 现象的观察与数据的收集; 毒理学的艺术性体现在: 利用数据外推，预测人群与动物暴露的可能结果. 二者是相互联系的。科学性是艺术性的基础，艺术性可以对科学性进行解释。 * * 第三节 毒理学发展展望 目前的发展趋势： 1、从高度综合到高度分化 2、从整体动物试验到替代试验 3、从阈剂量到基准剂量 4、从结构活性关系到定量结构活性关系 5、从危险度评价到危险度管理 * * 从高度综合到高度分化 靶器官毒理学已成为毒理学的重要组成部分。如血液毒理学、呼吸毒理学、生殖毒理学、神经毒理学等等； 以机制研究为基础的毒理学己形成了许多重要的交叉学科，如分子毒理学、遗传毒理学、细胞毒理学等； 根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分化为药物毒理学、食品毒理学、环境毒理学、临床毒理学、法医毒理学、职业毒理学等。 按照毒物的不同性质，毒理学的分支可以有农药毒理学、金属毒理学、放射毒理学、有机溶剂毒理学等。 * * 从整体动物试验到替代试验 实验动物福利的核心是三“R”原则 替代（replacement），就是在保证实验结果可靠的前提下，使用非生命材料代替有生命材料、用低等动物代替高等动物、用动物的部分组织器官代替整体动物等。 减少(reduction)，指实验中通过反复利用或不同试验连续使用一批动物，相对减少动物的用量，尽量减少实验中动物的痛苦等； 优化(refinement)，就是通过优化实验设计，减少试验使用动物的数量，减少非人道实验程序的影响程度和范围。 * * 主要的替代方法包括： 用体外培养的器官、组织和细胞代替实验动物，如细胞培养试验； 用低等动物替代高等动物，如果蝇用于遗传学研究；鼠伤寒沙门氏菌用于致突变试验(Ames试验)。 用物理或化学方法代替实验动物，如医学教学中用机械模型代替实验动物的观察呼吸过程。 * *