芳酰胺化反应及腈的合成.ppt

* Question Comments * * * * * 2.1.5 碱对反应的影响: 2.1 铜催化下的芳酰胺化 研究表明，酰胺脱质子的速度与芳酰胺化的速度成正比。 如果酰胺脱质子过快，则会由于形成钝化的铜盐络合物阻碍芳酰胺化的进行（见下图）。也就是说对于酸性强度高的酰胺或反应活性弱的卤代芳烃尽量用弱碱。 芳基碘的芳酰胺化，K3PO4的效果最好。如果改用K2CO3， 则反应会慢很多。一般情况下， 芳基溴比芳基碘的反应慢很多。 有些情况下，芳基溴的酰胺化用K3PO4做碱效果会很差，换成K2CO3做碱则会好很多。 * 2.1 铜催化下的芳酰胺化 作者通过对比酰胺和所用碱的pKHA 得出：所用碱的pKHA要小于酰胺的pKHA，否则碱需要随反应的进行逐渐加入。 无机碱在非极性溶剂中稳定，溶解度小，这样可以确保酰胺脱质子速度与芳酰胺化的速度相匹配。并且所用的无机碱越干燥，反应收率越高，所以反应中最好在无水无氧的条件下进行。 尤其是当底物中含有杂环的时候，氧气还能导致底物氧化，需要无氧条件。 需要指出的是苯甲酰胺与芳基碘的芳基化可以在室温下进行，而且在反应体系中加入一当量的水可以促进反应的进行。这可能因为小量的水可以促进无机碱如Cs2CO3的溶解，加速酰胺的脱质子速度，从而提高反应速度。 但其它酰胺一般来说对水不太敏感，对于较于难反应的酰胺，体系中有水反而会对反应有抑制作用。这也是因为酰胺的脱质子速度会大于芳基化的速度造成的。 * 2.2 铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联 自从1998年Chan, Evans 和 Lam 发现芳基硼酸可以在铜催化下进行杂原子的芳基化反应以来，芳基硼酸与酰胺的芳基化反应得到了很大的进展。它克服了Goldberg 反应的很多不足，可以在温和的条件下进行。该反应常用Cu(OAc)2.H2O做催化剂，在有机碱（吡啶或三乙胺）和卤代烃溶剂中，于室温和空气中进行反应。 2004年四川大学的谢如刚教授发现在无碱和配体的存在下，芳基化可以在Cu(OAc)2.H2O催化下于甲醇中回流并在较短的反应时间内进行。 研究发现氧的存在是该反应顺利进行的关键，氧有利于Cu(II) 氧化成 Cu(III), 因为Cu(III)更容易进行还原消除从而形成C-N芳基化产物。它的不足之处是所用铜盐的量较多（1-2 eq）。后来的用Cu(OAc)2/ O2, Cu(OAc)2/TEMPO等体系可以降低铜盐的用量。 * 2.2 铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联 此类反应中碱多用有机碱如三乙胺、吡啶、NMO和DBU等。对于反应所用溶剂，文献报道中也多选用二氯甲烷或1，2-二氯乙烷做溶剂。有一个溶剂对收率的影响的经验次序如下： CH2Cl2 1,4-dioxane = NMP = THF = DMF EtOAc = toluene = DMSO MeOH 另外，相应的硼酸酯或环硼氧烷（boroxine）比芳基硼酸更活泼。 * 2.3 三芳基铋与酰胺的偶联反应 铋盐参与的芳基化最近也有一些报道，且收率较相应的硼酸高。 它的反应条件更为温和，可以在室温下反应完全。铋盐除了可以对简单的酰胺进行芳酰胺化外，还可以对酰亚胺，脲以及磺胺等进行芳酰胺化。由于铋盐存放在空气中是稳定的，因此其反应操作简便。但是三芳基铋一般需要自制并且当芳环上有强吸电子基团时不易合成，这也是用三芳基铋进行芳酰胺化的局限性。当酰胺的N上没有取代基时，会发生二芳基化产物，所以三芳基铋较多用来内酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。当底物位阻较大时，可以将溶剂换成氯仿， 从而提高反应的温度，反应的转化率也较高。 * 在过去的几年里，酰胺的芳基化进展缓慢。 在九十年代后期；Buchwald研究小组曾成功的实现了钯催化下（Pd2(dba)3 / 2(2-furyl)3P, Cs2CO3）的酰胺分子内芳基化 2.4 钯催化下的芳酰胺化反应 其它催化剂体系如Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3/P (o-tolyl)3, Pd2(dba)3/PPh3 需要较长的反应时间或收率较低。当用Ph3As 或 (C6F5)3P做配体时，得不到产物。当用其它碱金属的碳酸盐做碱时，效果较差，如果NaOtBu, NaOAc 和 KOAc 做碱时则效果更差。 * 2.4 钯催化下的芳酰胺化反应 1999年， Shakespeare成功地实现了内酰胺与芳基溴的分子间芳基化。 但也只有五元环 (n = 2) 时，能得到好的收率。其它内酰胺 (n = 1, 3, 4) 的收率较低，如果溴代芳烃上有拉电子等活化基团时也能得到较好的收率。 用类似的条件也实现了磺酰胺的分子内酰化，而且反应速度更快，催化剂的用量也少。这可能因为磺酰胺上N-H的酸性更强的缘故。但酰胺或磺酰胺的分子间芳基化却得不到很好的结果。