细胞衰老死亡2.ppt

线虫的细胞凋亡 现已发现十几个基因在线虫细胞凋亡过程中起作用。 与凋亡直接相关：细胞死亡基因（cell death gene） Ced-3、Ced-4，作用是诱发凋亡。 ；死亡抑制基因（cell death suppresser gene）Ced-9可使Ced-3、Ced-4失活，抑制凋亡发生。 * 与凋亡细胞被吞噬细胞吞噬相关：ced-1、ced-2、ced-5、ced-6、ced-7、ced-8和ced-10 。 与凋亡细胞DNA降解相关： nuc-1。 与特异性细胞凋亡相关： ces-1、ces-2、 egl-1、 her-1。 * Caspase家族 Caspase是Ced-3的同源物，是引起细胞凋亡的关键酶，共同特点是富含半胱氨酸， C 端同源区存在半胱氨酸激活位点，被激活后能特异地切割靶蛋白的天冬氨酸残基后的肽键。 非活性的caspase均以酶原形式存在，被信号途径激活后，产生caspase级联反应，将细胞内的蛋白质降解。 * * 根据级联反应中所处的位置，caspase可分为位于上游的起始蛋白和位于下游的效应蛋白 启动凋亡：Caspase2，Caspase8，Caspase 9，Caspase10 、Caspase11 凋亡执行：Caspase3， Caspase6， Caspase7 Caspase1、4 、11参与白细胞介素前体活化，介导炎症产生，不直接参加凋亡信号的传递 起始蛋白被激活后对效应蛋白进行切割并使之激活，随后级联反应递次激活下游的caspase。对靶蛋白的水解最终导致程序性细胞死亡。 * 能够被caspase切割的靶蛋白 caspase可以裂解核酸酶抑制物从而激活核酸酶，引起DNA片段化。 caspase可以裂解核纤层蛋白，导致核纤层解体、染色质固缩。 caspase可以裂解细胞结构蛋白如中间纤维、肌动蛋白等，导致细胞形态的改变。 caspase可作用于与DNA修复相关的酶，继而使细胞的增殖与复制受阻并发生凋亡。 * * Bcl-2蛋白家族 Bcl-2家族成员都含有1?4个Bcl-2同源结构域（BH），并且通常有一个C端疏水尾状结构，定位于线粒体外膜。 Bcl-2→ced 9 在线粒体参与的凋亡通路中起调控作用，能控制线粒体中Cyt c等凋亡因子的释放 * BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域，可以形成异二聚体，阻止凋亡效应。 * 自杀相关因子（factor associated suicide, Fas)与FasL Fas是细胞膜表面的凋亡信号受体，属肿瘤坏死因子受体（TNF）及神经生长因子（NGF）家族成员。而Fas配体Fasl（Fas ligand）主要表达于活化的T细胞。 * 凋亡与信号传导 细胞外的凋亡诱导因子作用于靶细胞，通过细胞内 不同的信号转导通路，最终激活细胞死亡程序，导致细胞凋亡。 Caspase依赖的细胞凋亡信号转导通路主要有： 死亡受体信号转导通路 线粒体通路 内质网通路或导致细胞凋亡的通路 这些通路相互联系，形成网络 * 死亡受体介导的细胞凋亡 细胞表面的凋亡受体是属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的跨膜蛋白，它们包括Fas（Apo-1/CD95）、TNFR1、DR3/WSL、DR4/TRAIL-R1和DR5/TRAIL-R2。其配体属于TNF家族。 均具有富含半胱氨酸的胞外区和含死亡结构域（Death domain，DD）的胞内区。 * * 活化的caspase-8、10启动caspase的级联反应，使caspase-3、-6、-7的前体蛋白激活，这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋白；此外活化后的caspase-8引起线粒体中死亡因子的释放，最终导致细胞凋亡。 * 线粒体介导的细胞凋亡 在脊椎动物细胞的凋亡过程中，线粒体被认为是处于凋亡调控的中心位置。 细胞受到一些凋亡刺激因素刺激后，使线粒体膜的通透性转换孔（permeability transition pore，PTP)打开或发生变化，线粒体膜间腔中存在凋亡相关分子（Cytc、AIF)可通过线粒体PT孔或Bcl-2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中。 * 而被细胞内信号激活的促凋亡蛋白Bid裂解或Bad或Bax由胞质转移到线粒体外膜，使外膜的通透性发生改变，原本松散结合于线粒体内膜外表面的Cytc等凋亡相关蛋白从线粒体膜间隙释放到细胞质中。 Cytc与Apaf-1、caspase-9的前体蛋白形成凋亡复合物。 * 激活后的caspase-9激活下游的caspase-3，进而引发caspases级联反应，作用于靶蛋白导致细胞凋亡。 * * 由线粒体逸出凋亡诱导因子AIF可进入细胞核中，诱使染色质凝集与DNA降解，还可促使线粒体释放细胞色素c 和c