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免疫治疗 刘志远 2019-02-27 免疫药物的品种和价格 欧狄沃Opdivo（纳武利尤单抗注射液，俗称“O药”） 推荐剂量：3mg/kg，2周一次。 可瑞达Keytruda（帕博利珠单抗注射液，俗称“K药”） 推荐剂量：2mg/kg，3周一次。 拓益JS001（特瑞普利单抗注射液） 推荐剂量：3mg/kg，2周一次。 达伯舒IBI308（信迪利单抗注射液） 推荐剂量：200mg，3周一次。 适应症 免疫抗癌原理 1人体免疫系统的警察，主要是T细胞，他识别敌我的办法是看细胞表面的标签，如果细胞表面有PD-L1配体，一旦和T细胞表面的PD-1受体结合，T细胞就会认为这个细胞是自己人，放过他了。 2针对这种情况，科学家们发明了PD-1抗体和PD-L1抗体，这些抗体和T细胞表面的PD-1受体结合或者和癌细胞表面的PD-L1配体结合，撕下了癌细胞的伪装，让T细胞重新攻击癌细胞。 如何预测PD-1抑制剂的疗效？ 1. PD-L1表达：用病理组织切片，做免疫组化，看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达，在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中，格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗，有效率在40%上下。 如何预测PD-1抑制剂的疗效？ 2. MSI检测：拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性）。MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。 如何预测PD-1抑制剂的疗效？ 3. 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测：拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法，测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。 如何预测PD-1抑制剂的疗？ 4. 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测：通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。 放疗能增加免疫治疗疗效 优势：1. 放疗杀死肿瘤细胞，释放了抗原，增加了T细胞的识别。 2. 放疗破坏了肿瘤细胞生活的微环境，增加了T细胞浸润。 3.放疗还具有活化树突细胞、降低肿瘤内调节性T细胞水平、扩展T细胞的谱系、增强T细胞转移等等多种作用。放疗还可能会将非免疫性肿瘤完全、或部分的转化为免疫性肿瘤。 放疗能增加免疫治疗疗效 一项晚期非小细胞肺癌患者的研究显示，患者被随机分配到（对照组：单用帕博利珠单抗）和（试验组：单一转移灶做立体定向放疗+帕博利珠单抗）。联合放疗的患者疗效提高了一倍（有效率为41%对19%）。 化疗联合免疫治疗1 1.KEYNOTE-042：帕博利珠单抗一线治疗获益人群由TPS≥50%扩展到≥1%。 研究纳入1274例局部晚期或转移性NSCLC患者，包括鳞癌和非鳞癌。患者1:1随机接受化疗（紫杉醇+卡铂或培美曲塞+卡铂）或≤35个周期的帕博利珠单抗，并按TPS（≥50％与1%-49％）进行分层。主要终点为TPS≥50％、≥20％和≥1％的总生存（OS）。 化疗联合免疫治疗1 结果显示，599例（47％）TPS≥50％，818例（64.2％）TPS≥20％。中位随访12.8个月。帕博利珠单抗显著改善TPS≥50％（20个月，HR 0.69）、TPS≥20％（17.7个月，HR 0.77）和TPS≥1％（16.7个月，HR 0.81）患者的OS。 化疗联合免疫治疗2 2.KEYNOTE-189：帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类成为晚期野生型非鳞NSCLC一线治疗的新标准。 患者按2:1随机入组到帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类组或培美曲塞+铂类联合安慰剂组。后续可使用帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至35个周期结束。 化疗联合免疫治疗2 中位随访时间达10.5个月，试验组和对照组12个月总生存率分别为69.2% vs 49.4%，mOS分别为NR vs 11.3个月，mPFS分别为8.8个月vs 4.9个月，死亡风险降低51%，其中PD-L150%患者死亡风险降低58%。 化疗联合免疫治疗2 化疗联合免疫治疗2 基于KEYNOTE-021研究队列G结果，FDA加速批准帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类的一线治疗适应证，KEYNOTE-189研究进一步证实了联合方案的疗效，基于这一数据，联合方案获FDA全面批准。 化疗联合免疫治疗3 3.KEYNOTE-407：帕博利珠单抗联合紫衫醇+卡铂成为晚期肺鳞癌患者一线治疗的新选择。 2018年ASCO大会公布了这项大型三期研究结果的中期数据，该研究计划纳入560例初治肺鳞癌患者，随机分为帕博利