硫辛酸与糖尿病及其糖尿病慢性并发症-2011-3.pptVIP

南京中医药大学附属医院 江苏省中西医结合医院 江苏省中医药研究院 A-DINNERDiabeticopathies Atheroscleropathy Diabetic cardiomyopathy/dermopathy Intimopathy/isletopathy Nephropathy Neuropathy Endotheliopathy Retinopathy 糖尿病治疗达标的概念 高血糖通过氧化应激导致慢性并发症 Association of free radicals, oxidative stress and disease ROS inflicts damage directly upon cellular macromolecules, ultimately leading to complications of diabetes Oxidative stress leads to complications of diabetes Potential areas of impact of oxidative stress in diabetes and the pre-diabetic state 2型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加 高血糖引起ROS增多的原因 葡萄糖的自氧化:高糖环境下的内皮细胞，可通过PKC依赖的NADPH氧化酶的激活来刺激ROS的产生 糖基化及晚期糖基化终产物的形成:AGE可与RAGE相互作用并诱导氧化应激，增加VCAM-1的表达，并增加单核细胞粘附于内皮 多元醇途径 ROS增多的病理生理意义 血管内皮细胞受损 ：ROS可释放到细胞外，失活NO而损伤内皮功能 血管平滑肌受损 ：平滑肌细胞的生长、增殖、移行及肥大 AGE与NFκB ： 它激活那些与炎性过程有关的基因转录，如TNF-α、细胞粘附分子1及血管内皮生长因子 对骨骼肌葡萄糖转运的作用 Oxidative stress plays a key role in the pathogenesis of late diabetic complications ROS损伤的主要靶器官 血管内皮细胞，血管平滑肌细胞等 内皮功能异常是动脉粥样硬化的第一道防线，糖尿病前期和早期既已存在内皮功能降低 治疗并发症的新靶点 代谢信号通道阻断剂 VitB1衍生物（激活转羟乙醛酶，减少甘油醛和6－磷酸果糖的形成，减少AGE和PKC途径损害；苯磷硫胺可阻断视网膜病变） PARP抑制剂（可全面阻断4大代谢途径） 氧自由基清除剂 α硫辛酸（可全面阻断4大代谢途径，可阻断肾小球系膜基质增生） 超氧化物歧化酶或催化类似物（可预防糖尿病肾病） 人体自行制造的抗氧化物质 超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD) 谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase, GSHP) 过氧化氢酶（Catalase） 低分子抗氧化物质（Vit C, Vit E, GSH） 清除对细胞有毒性作用的自由基 生理状态下，体内自由基的产生和清除处于动态平衡状态 α硫辛酸 （Alpha Lipoic Acid） 大约在1951年，在一个测试有机化合物的实验中发现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用 人体内的a-硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因子发挥作用，是人体新陈代谢过程中的辅酶 硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线粒体内能量的代谢 α硫辛酸的结构与特性 α硫辛酸的药代动力学 α-硫辛酸吸收迅速，消除快，T1/2=0.5h 肝脏可能是硫辛酸的主要消除器官 主要代谢物为4，6-二甲基巯基己酸 α-硫辛酸主要以其代谢物的形式经尿排泄 α硫辛酸：独特的氧化还原剂 氧化-还原态可逆变化 当硫辛酸遇到一个自由基，连接硫原子的键就会打开，每个硫原子同一个电子结合在一起，硫辛酸（ALA）?二氢硫辛酸（DHLA） 当二氢硫辛酸碰到需要电子的自由基，它就释放电子重新生成硫-硫键，二氢硫辛酸（DHLA）?硫辛酸（ALA） α硫辛酸的氧化-还原态对能够清除多种ROS α硫辛酸：独特的氧化还原剂 通过再生循环功能－延长普通抗氧化剂的寿命 Vit.C Vit.E 谷胱甘肽 及其他辅酶 α硫辛酸对抗氧化剂网络的贡献 α硫辛酸的生理与临床意义 全能抗氧化剂，细胞内外阻断氧化应激 基因保护 心脏保护 神经再生 阻止白内障形成 Association of increased oxidative stress and mitochondrial dysfunction with aging, diabetes, and coronary artery disease Prote