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自由基与消化系肿瘤
1 自由基的产生与清除
自由基是具有不配对价电子(即具有奇数电子)的原子、原子团、分子或离子,包括氧分子经氧化还原反应产生的超氧阴离子、H2O2、羟自由基(·OH)、单线态氧(1O2),乃至对应的氧化产物、过氧化脂质等.机体内自由基主要来源于细胞生化反应,其次,紫外线照射、电离辐射和环境污染等因素也可诱发机体产生自由基.高等生物体内约有1%的氧(3O2)经呼吸链旁路反应生成氧自由基.这不仅说明自由基在生物机体内的广泛分布,也反映了在长期的生物进化过程中依然保留这些机制的生物学意义.
在生理情况下自由基不断产生,也不断被清除,使自由基浓度保持在产生与清除的动态平衡之中.生物机体内存在着有效的自由基清除剂,包括清除活性氧的酶类和一些低分子化合物.一般地,超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase, cAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutahione peroxidase, GSH-PX)主要清除、H2O2、LOOH;而·OH、1O2等寿命短(10-5S以下)的氧自由基主要由一些低分子化合物(如维生素A、维生素E、胡萝卜素类、维生素C、维生素B1、维生素B2、维生素K、黄酮类和某些未知物质)加以清除[1].
虽然,自由基为正常生命活动的许多重要反应所必须,它参与生物活性物质的合成(如花生四烯酸合成前列腺素),解毒反应,吞噬细胞杀灭细菌的活动等.但是过量的氧自由基对机体的广泛损伤效应,与炎症、肿瘤、免疫性疾病及衰老等有密切关系.
2 自由基对生物大分子的损伤作用
2.1 自由基对DNA的损伤作用 研究证明自由基对DNA具有损伤作用[2,3],自由基可引起细胞内DNA的氢链断裂、碱基降解和主链解旋,所有核酸成分均可受到自由基的攻击,这种损伤可被一些特殊机制修复,但也可造成永久性损伤.所以,当细胞DNA受损伤时,可造成细胞生物学活性改变,甚至导致基因突变、肿瘤与细胞死亡.自由基攻击脱氧核糖时可导致链断裂,但这类损伤可被DNA的修复系统所修复,然而,修复过的DNA突变率却远大于正常DNA的突变率.有研究表明,氧浓度达200%时所引起的DNA链断裂程度相当于4.2 mmol/ L H2O2的损伤程度;香烟烟雾中的氢醌类物质是造成DNA原链断裂的重要成分;DNA分子中所含金属离子(如Fe3+与Cu2+)和H2O2反应产生的·OH是引起DNA链断裂的主要原因,而SOD、EDTA和1,10-phenanthroline等均能减轻这种损害. bhat等发现可见光和分子氧可引起小牛胸腺DNA断裂,Fe2+、Fe3+与Cu2+可显著加快DNA的降解速度,也说明金属离子的存在,是DNA损伤的重要条件之一[3].
目前,线粒体DNA的损伤已受到人们的重视[4].众所周知,线粒体是机体内重要的能量加工厂,内含产生活性氧的酶和非酶系统,但缺乏DNA修复系统,所以,也易受自由基攻击.已证明线粒体脂质过氧化和线粒体DNA损伤密切相关.
2.2 自由基对蛋白质的损伤 自由基对蛋白质具有明显的损伤效应[1].病理情况下,自由基对蛋白质的损伤作用主要是修饰氨基酸残基,引起结构和空间构象变化,导致肽链断裂、聚合与交联.近年来衰老、癌症与辐射损伤时患者血液中存在无活性SOD已有报告,可能是内源性氧自由基损伤SOD结构所致.研究表明自由基是通过对抗蛋白酶及α1-抗胰蛋白酶结构中的甲硫氨酸残基的特异作用使其失活.许多酶和受体分子上的活性基-巯基是氧自由基攻击的靶基因,自由基和巯基反应,可使酶和受体等的生物学活性降低,功能受损.
有可能不直接攻击氨基酸,而通过歧化反应产生H2O2,进一步发生Fenton反应,生成·OH. fenton式:
+H2O—→·OH+OH-+1O2+Fe3+—→Fe2++1O2
fe2++H2O2—→Fe3++OH-+·OH
·OH是最强的氧化剂,能与所有的氨基酸反应,特别是含不饱和键与巯基的氨基酸(如组氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸和色氨酸等)更易遭受自由基的破坏,以致蛋白质的氨基酸链断裂.
2.3 自由基对其他大分子的毒性作用 已有研究证明活性氧对生物多糖、透明质酸、不饱和脂肪酸等发生损伤作用,氧自由基使单糖发生自氧化,从而促进蛋白质交联,导致蛋白聚合,可使基底膜增厚,引起一系列疾病发生.不饱和脂肪酸是生物膜磷脂中的重要成分,若它受活性氧攻击,则红细胞、线粒体、微粒体、溶酶体等膜性结构均可被破坏.
3 自由基在消化系肿瘤发生中的作用
业已证明自由基在肿瘤的发生中具有重要作用[5-8],消化系肿瘤亦与活性氧有密切关系[9-11].
1993年Beno et al[10]检测了68例胃粘膜标本中的CuZnSOD、CAT、GSH-PX
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