流化床制粒经验分享.pptx

流化床制粒经验分享 ;1. 设备篇;物料槽：物料占物料槽总体积的35-90%最为合理，粉末制粒后得到的颗粒与起始粉末的堆密度会略有升高，但是差异不大，所以只要保证开始投料量处于物料超最佳体积范围即可。物料槽的底盘开孔率非常重要，它决定了物料流化时的压差，开孔率一般为12%，底盘的孔径一般为100μm. 喷枪：液体在经过雾化后溶液体积扩散1000倍左右，喷嘴的口径大小一般对制粒效果没有太大的影响，溶液型粘合剂建议使用小口径喷嘴，混悬液和淀粉浆建议使用大孔径喷嘴。喷嘴的数量常见的有单喷嘴型，三喷嘴型和六喷嘴型三种，但是要注意多喷嘴型时每个喷嘴的喷液范围不可重叠，否则会造成粘合剂局部过量。 过滤袋：常采用聚酯材料，一般为20 μm 的透过率，最小可达到3-5 μm，目前也有金属过滤器，在制粒时通过压缩空气反冲出去上面的物料粉末，每个过滤器???配有冲洗喷头，可实现在线清洗。;2. 物料篇;（3）PVP K30：溶于水or乙醇，浓度范围5-30%，流化床中常用浓度为20%，也可直接加入粉末处方，用水或乙醇作为润湿剂进行制粒，但是达到相同粘合效果所需用量需大大增加。使用PVP作为粘合剂需要特别注意两点，一是含PVP的片剂在储存后通常会变硬，所以适合于泡腾片or 咀嚼片，而是PVP具有较强的引湿性，如果要避免这一点，可以使用PVP的衍生物， 如BASF的VA64和ISP的S630，它们的粘性同PVP K30，但是吸湿性大大减小。（4）PVP K90：常用浓度为3-5%，配制时溶解速度较慢，制备的颗粒粒径大，硬度大，不是特别常用。（5）HPMC：通常使用的是低粘度型号，常见的有Dow的E3和E5，日本信越的pharmacoat 603和606，常用水或者水/乙醇作为溶媒，常用浓度10-15%，如果以水为溶媒可以先将HPMC分散于80-90度热水中，搅拌均匀后加冷水溶解。以水/乙醇混合溶媒可先分散于乙醇中，在加水稀释溶解。 ;3. 工艺篇;(2)喷液：建议每次进行流化床之前，特别是首次使用一种粘合剂时，先进行喷液测试，记录喷液曲线，即蠕动泵上的标示数对应的喷液速率；观察在设定的雾化压力下粘合剂的雾化状态，判断标准：雾化喷液时，手掌与喷液方向垂直快速穿过整个喷液面，以手掌上没有明显湿润感为宜。喷液阶段的参数设置建议：喷液开始阶段，物料的粒径逐渐由小变大，为了保证流化状态，可以对进风风量进行相应调整（风量由小到大）；过滤袋的抖袋频率开始喷液时可以设置相对较高，等物料逐渐成颗粒时可以降低抖袋频率和时间。喷液阶段一般是以时间为跳转点。;如果是处于工艺摸索阶段，建议定时从流化床取样口取样，观察颗粒状态，特别是要防止颗粒过湿，另外，为了保证颗粒质量同时提高生产效率，建议将整个喷液过程分为若干个(一般为2-3个)喷液速率进行梯度制粒。定时记录系统相关参数（包括了进风风量、进风温度、排风温度、物料温度、喷液速率、雾化压力、物料压差、过滤袋压差、过滤袋抖袋频率和时间等），一个好的流化床工艺在每个喷液速率梯度下均会有平台期，即上述所有的参数均保持稳定。如果系统的参数在整个喷液状态不停变动即使最终制备的颗粒较好，不一定说明工艺较优，尤其是重现性很可能不佳。;(3)干燥：喷液结束后，对物料进行干燥，干燥温度一般不可过高，否则容易造成过干燥，在工艺摸索阶段一般需要在达到一定物料温度时取样，测定颗粒的LOD，当LOD在设定范围内时干燥结束，如果不清楚应该达到的LOD值，普通片一般建议1%-1.5%，也看到过一些产品的LOD定于1%，一般建议LOD值尽量不高于2%，但是这些建议不适用于以下产品：缓释片(干燥后LOD值一般都相对较高)，空白片和中药片剂(颗粒一般都较难干燥，很难达到2%以下)，当工艺成熟后可以以干燥时间作为过程跳转点，因为干燥一定时间后颗粒可以达到一定的物料温度，对应相应的LOD。(4) 冷却：没有太多需要说明的地方，只要静置冷却即可，一般以物料温度或者时间作为跳转程序跳转点。;4、常见问题篇;(3)小剂量的物料如何保证混合均匀性？答：小剂量药物一般不推荐采用等量递加混合均匀后再转入流化床中制粒，可以直接将药物溶解或混悬于粘合剂中，采用雾化喷入，保证含量均匀。这里需要注意的是在喷液完成后务必用溶剂润洗容器，否则容易导致含量偏低；如果流化床制粒采用淀粉浆作为粘合剂，因为淀粉浆通常是在加热后喷入的，所以要保证药物是热稳定的，如果热不稳定可以将药物单独溶于或混悬于水中在粘合剂之前喷入。(4)如果物料之间的密度差异大，如何防止在流化床制粒时的分层？答：这种案例其实是不建议用流化床制粒的，但是如果一定需要采用该法，可以先在流???床外混合均匀后转入流化床，运行后开始阶段采用较大的喷液速率进行制粒。;(5)如何消除制粒过程中的静电？答：