10第十二章 作用于肾上腺素能受体的药物 杜.pptVIP

* 2、选择性α1受体阻断剂 盐酸哌唑嗪 1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐，又名脉宁平，降压嗪。 第一个选择性的α1受体阻断剂，临床用于治疗各种病因引起的高血压和充血性心力衰竭。 有α、β、γ和δ等多种晶型。不同晶型的生物活性强度不同，其中以α晶型的抗高血压作用最好，因此产品对晶型有要求。 * 盐酸哌唑嗪的合成： 2、选择性α1受体阻断剂 盐酸哌唑嗪 * 其他选择性α1受体阻断剂 盐酸哌唑嗪 4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉结构 半衰期增长2~3倍 半衰期更长 非喹唑啉结构 * 选择性α2受体阻断剂 从植物萝芙木根中提取的一种吲哚生物碱，常用作研究α2受体的工具药，也用于治疗体位低血压、动脉硬化、男性性功能障碍。 * 二、β受体阻断剂 临床上：主要用于治疗心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死等心血管疾病。 分为有内源性拟交感活性和无内源性拟交感活性两类。 按脂溶性大小可分为亲脂性和亲水性两类。亲脂性多为非心脏选择性，如普萘洛尔、希丙洛尔，一般经肝脏代谢，易通过血脑屏障。水溶性β受体阻断剂，如阿替洛尔、索他洛尔，多属心脏选择性。 * 普萘洛尔的发现 二、β受体阻断剂 普萘洛尔 β受体激动 第一个β受体阻断剂 很强β受体阻断 中枢副作用及致癌 * 1、β受体阻断剂的基本结构类型和常用药物 二、β受体阻断剂 * 盐酸普萘洛尔 1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐；，又名心得安。 临床上用于预防心绞痛，治疗心律失常。 S构型具有强效的β受体阻断作用，而R构型的阻断作用很弱，对映体活性比ER为40。 二、β受体阻断剂 SR * 盐酸普萘洛尔的合成 本路线是合成芳氧丙醇胺类β受体阻断剂时引入侧链的通用方法。 二、β受体阻断剂 * 阿替洛尔： 目前应用的选择性最高的β1受体阻断剂。 能有效地治疗心绞痛、高血压和心律失常，作用快速、持久。 二、β受体阻断剂 普萘洛尔 * 二、β受体阻断剂 普萘洛尔 马来酸噻吗洛尔 噻吗洛尔 本品为强效非选择性β受体阻断剂，作用比普萘洛尔强8倍以上。无内源性拟交感活性，临床上可用于治疗心绞痛和高血压。 * 二、β受体阻断剂 普萘洛尔 * 2、β受体阻断剂的构效关系 二、β受体阻断剂 1）基本空间结构 2）芳环部分 3）侧链部分 4）氮取代基 * 2、β受体阻断剂的构效关系 1）基本空间结构（的相似性） β受体拮抗剂的基本结构要求与激动剂相似 β受体激动 β受体阻断剂 * 2）芳环部分 （见P227） 芳香环及环上取代基的结构要求不甚严格。取代基的位置与β1受体阻断作用的选择性相关。如苯环4-位取代基含烷氧基醚结构时，如美托洛尔、倍他洛尔和比索洛尔，对β1受体有较高的特异性，为选择性β1受体阻断剂。在苯环引入极性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免产生抑制心脏的副作用。 2、β受体阻断剂的构效关系 * 2、β受体阻断剂的构效关系 3）侧链部分 侧链α-位一般无取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻断作用便减弱，且取代基越大，减弱程度越大。但α-位引入甲基，可增加对β2受体的选择性。 * 2、β受体阻断剂的构效关系 4）N取代基 ●侧链氨基上取代基对β受体阻断活性的影响大体上与β激动剂相平行。 ●氮原子没有任何取代的伯胺化合物活性较小，异丙基和叔丁基取代的活性最高。活性次序为叔丁基 异丙基 仲丁基,异丁基,仲戊基。 ● 烷基碳原子小于3，或烷基碳链更长，或N,N-双取代的叔胺，均使活性下降。 ●用芳基或金刚烷类基团取代的仲胺活性全部丧失。氮原子季铵化后只有很低的活性。 * 对α和β受体都有阻断作用的药物 * 第十二章 作用于肾上腺素能受体的药物 * 基本概念： 肾上腺素受体： 是能与去甲肾上腺素（norepinephrine , NE，旧 称noradrenaline, NA）或肾上腺素（epinephrine, E，旧称adrenaline, AD）结合的受体的总称。 1948年Ahlquist将肾上腺素能受体分 为?-受体和?-受体; ?-受体分为?1和?2亚型； ?-受体分为?1和?2亚型 肾上腺素受体的分类： * 基本概念： 肾上腺素能药物： 一类作用于肾上腺素能受体的药物，分为拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。 * 拟肾上腺素药： 是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药拟交感胺和儿茶酚胺等。 其中直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体产生α或β型作用的药物称为肾上腺素受体激动剂。 基本概念： 肾上腺素 去甲肾上腺素 多巴胺 * 肾上腺素受体激动剂的用途： 激动剂药物 用途 兴奋