消化道癌致病机制研究与药物治疗创新应用-中华医学会.PDF

年份 2019 推荐奖种 医学科学技术奖 项目名称 消化道癌致病机制研究与药物治疗创新应用 推荐单位：四川省医学会 推荐意见： 该项目通过分子机制研究、噬菌体展示技术筛选、小分子化合物有机库筛 选、临床前肿瘤免疫治疗等一系列分子药理学方法对吸烟及病原微生物感染（如幽 门螺杆菌、乙肝病毒）等导致消化道癌的致病机制进行系统性的研究，阐述了作用 推荐单位 机理，同时开发筛选出用以诊断的特异性靶向结肠癌血管的小分子肽、以及抑制幽 门螺杆菌的益生菌及具有抗肝癌活性的小分子化合物。该项目成果丰硕，已获得授 权国家发明专利 2 项，美国发明专利 1 项，代表性 SCI 学术论文 20 篇。培养博士研 究生 20 余名，硕士研究生 60 余名，本科生 40 余名；综上所述，该成果创新性强， 达到国际领先水平，对科技发展和社会进步有重大意义。同意推荐该项目申报 2019 年度中华医学科技奖医学科学技术奖。 本项目属药理学领域分子药理范畴。在中国，实验研究或流行病学发现，我们 日常的生活环境、饮食习惯：如吸烟、病原微生物感染等，是导致消化道癌发生的 重要因素。本项目组通过分子机制研究、噬菌体展示技术筛选、小分子化合物有机 库筛选、临床前肿瘤免疫治疗等一系列方法对上述问题进行研究，取得以下创新成 果： 1）在国内外率先证明吸烟与胃肠道炎症及肿瘤发生发展的分子机制 项目组在国内外首次实验证明烟草主要成分 （尼古丁及 4-甲基亚硝胺基-1-3-吡啶基 -1-丁酮）加重炎性肠病，并促进结直肠肿瘤生成及生长。同时在国内外首次阐明了 烟草主要有害成分诱导及加重胃溃疡、延缓溃疡修复、促进胃癌发生发展、调控炎 症与肿瘤微环境的详细机制。 2）在国内外首次发现病原微生物对消化道肿瘤作用的新机制 项目组国内外首次发现幽门螺杆菌通过 DNA 甲基化调控抑癌基因 FOXD3 促进胃癌发 生的新机制。通过 miRNA 表达阵列分析由幽门螺旋杆菌和 N-甲基-N-亚硝基脲（MNU） 诱导的鼠胃中的肿瘤前和肿瘤病变中的 miRNA 表达，我们发现在幽门螺杆菌和 MNU 诱导的胃癌发生过程中靶点 miRNA，项目组通过生物信息学及实验验证筛选出针对该 靶点的小分子抑制剂。 3）国内外率先筛选用以诊断、治疗消化道癌的小分子肽、益生菌、小分子化合物 项目简介 项目组利用噬菌体展示技术，国内外首次发现靶向血管归巢肽 TCP-1，特异性靶向结 肠癌血管，并且与血管标志物 CD31 共定位。并首次将 TCP-1、TNF-α或 IFNγ偶联， 显著提高化疗药物 5-FU 对小鼠结肠癌的药效。 项目组在国内外首次利用乳酸菌肽控制基因表达系统对乳酸球菌进行基因改造，获 得能表达并分泌高浓度抗菌肽的益生菌。并首次发现该益生菌能有效预防与治疗小 鼠溃疡性结肠炎、抑制幽门螺杆菌在小鼠胃上皮组织的粘附和侵袭，减轻慢性胃炎 的症状。 项目组以肝癌中的 miR-34a 为靶点，开发出能激活 miR-34a 表达并具有显著抗肝癌 活性的小分子潜在抗癌药物，动物实验显示：较之肝癌晚期常用用药索拉菲尼，该 靶点小分子化合物显示更为显著的抗癌活性。 4）在国内外率先提出免疫治疗在消化道癌中的作用机制和应用前景 项目组发现肝癌中 CCRK 被雄激素受体激活并通过激活β-catenin / TCF 促使肝癌发 生, 影响抗肿瘤 T 细胞免疫治疗效果。CCRK 作为肿瘤免疫治疗新靶点，在肝癌肿瘤