生物制品工艺学疫苗制品.ppt

3、提高新型疫苗免疫效果(Enhance the immune effect of new vaccine) 基因工程多肽或寡肽疫苗成败的关键是如何克服免疫原性弱、免疫综合性差的问题。 （1）多抗原表达（Multi-antigen expression) 新型疫苗的一个趋向是应用二个以上抗原。 第一类都是表面抗原（2种以上）； 第二类是同时用表面与内部抗原诱生中和抗体；第三类是用表面抗原与非结构蛋白。 （2）颗粒性抗原(Granular antigen) ①在体外将多肽聚团化可形成100nm左右颗粒，如加入皂角糖苷（Quil A）可形成“免疫刺激复合物”（Immunostimulating complex，ISCOM）； ②将抗原包入脂质体内可形成免疫脂质体。 ③应用基因工程或化学交联方法将B细胞表位结合到HbsAg,核心Ag或轮状病毒核心表面，以增强免疫原性，特别是HbcAg具有T细胞依赖性和非依赖性免疫作用，是较为理想的颗粒型载体。 ④有些病原结构基因的表达可产生不含核酸的病毒样颗粒，人类细小病毒B19株的壳蛋白可形成空心外壳；在痘苗中同时表达HIV的gag和env基因可形成类似病毒的颗粒。 （3）蛋白质工程抗原 ①多个寡肽串联成“鸡尾酒式疫苗”是首先针对恶性疟原虫而提出的，是将多个不同的B细胞表位和多个TH细胞表位串联起来，同时删除可能存在的抑制性T细胞（suppressor T cell，Ts）表位。 ②另一个也属于蛋白质工程范畴，是将本来在细胞内表达的抗原加以改造，使之表达于细胞膜表面，以增强其免疫原性。此外，将RSV的两个表面抗原G和F组合成一个蛋白质的研究也相当深入，组合似不影响到它们各自的抗原特异性。 （4）载体疫苗系统(Vector vaccine system) ①基于病毒的载体活疫苗； ②基于质粒DNA的非病毒载体疫苗。 前者方向是“非复制型”载体，需克服不安全性和不易加强使用的缺点；后者方向是改进导入效率、提高抗原表达、增强免疫反应强度、克服潜在的致癌及免疫病理作用。 其优点是： 廉价、高效、易于组合成多价疫苗，是新型疫苗的重要组成部分。 其缺点是： ①尽管用于载体研究的这些微生物都是疫苗株，但做为活疫苗载体，可能产生接种副反应。 ②机体内针对载体的抗体，不论是免疫前存在的，或是免疫后产生的，都会对相应载体疫苗的再次使用产生一定影响，从而影响其免疫效果。 （5）免疫佐剂与联合免疫 ①强有力大都胞壁二肽的衍化物，如Syntex佐剂对多肽和寡肽都有很强的佐剂作用，能诱生抗体和细胞介导免疫，甚至超过了福氏完全佐剂，且无热源性，不引起肉芽肿、关节炎或其他组织损害。 在用HCG-?的37肽作为避孕疫苗进行人体实验时使用了这类佐剂。 ②淋巴因子如胸腺肽、白细胞介素-2、γ-干扰素等均曾用于免疫增强目的。IL-2似乎只对某些抗原有佐剂作用，且须每天注射。 ③缓慢释放抗原的微胶囊（microsphere），虽不是佐剂，却能增强免疫效果。例如丙交酯与乙交酯共聚物，颗粒可达至3mm，小至1μm。 ④Al（OH）3依然独占鳌头。佐剂不但是亚单位疫苗成功的关键，而且还可通过选择不同的佐剂改变疫苗免疫反应类型，增加疫苗用途，提高新的免疫接种途径。 不同类型疫苗联合应用，以达互补效果，是近年一些难度较大疫苗研制的新途径。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 9 乳头瘤病毒疫苗 ——L1、L2、E6、E7 载体活疫苗（痘苗） 亚单位颗粒（酵母） 亚单位颗粒（昆虫） 亚单位颗粒（原核） DNA疫苗 研究 研究 研究 研究 研究 研究 研究 II期 研究 研究 ——E6、E7 载体活疫苗（痘苗） 研究 I期 10 EB病毒疫苗 ——gp350,LMP1, LM2,C —Epitop 载体活疫苗（痘苗） 业单位多肽（合成） 亚单位多肽（CHO） 亚单位多肽（昆虫） 免疫细胞苗（树突） DNA疫苗 I期 研究 研究 研究 研究 研究 研究 研究 研究 研究 研究 研究 11 甲肝疫苗 ——ORF 载体活疫苗（痘苗） 亚单位颗粒（昆虫） I期 研究 研究 研究 ——VP1，VP3 亚单位多肽（大肠） 载体活疫苗（polio） 研究 研究 研究 研究 12 麻疹疫苗 —HA+F 载体活疫苗（ALVAC） 载体活疫苗（痘苗） DNA疫苗 —— I期 研究 I期 研究 研究 —完整病毒 基因缺失活疫苗 研究 研究 13 出血热疫苗 —G1，G2， NP 载体活疫苗（痘苗） 载体活疫苗（Ad） 亚单位颗粒（痘苗） 亚单位颗粒（昆虫） 研究 研究 研究 研究 I期 —— 研