第二章药物转运及转运体.PPT

ABC转运体 ABC是ATP一Binding一Cassettee3个字字首的缩写,中文可译为:与腺三磷结合的盒型转运体,迄今已发现有50余种,其中4/5分布于原核细胞,但在真核细胞中这类转运体系不断有所发现。典型的ABC转运体在结构上可分为4个微区,其中两个为高度疏水的跨膜微区,每个跨膜微区由6个跨膜片段组成,但两者又不完全等同。高疏水跨膜微区构成跨膜运送的通道,也是决定运送物质专一性的部分,另外两个徽区位于膜的细胞质一侧,能分别与腺三碑(ATP)结合,通过水解ATP为主动转运提供能t.在进行物质运送时,每一徽区必须同时有一个分子ATP与之结合. BL: 细胞基底膜; A: 细胞顶侧; H：肝细胞；B：脑；；K：肾；U：广泛分布（肝、胎盘、心肺、肾、脾、小肠）；He：心；M：肌肉；CH：胆管上皮细胞；Mo：单核细胞  ABC转运体 MRD1/P-gp 多药耐药基因/P-糖蛋白 A U BSEP 胆盐分泌蛋白 A H MDR3 多药耐药基因/P-糖蛋白 A H ABCA1 A H, Si, Mo MRP1 多药耐药相关蛋白1 BL U MRP2 多药耐药相关蛋白2 A H, Si, K MRP3 多药耐药相关蛋白3 BL H, CH MRP4 多药耐药相关蛋白4 A K MRP5 多药耐药相关蛋白5 U MRP6 多药耐药相关蛋白6 BL, A U 1、 ABCB1 ABCB1又名P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药蛋白1（Multidrug resistance 1，MDR1），最早在肿瘤细胞中发现，它可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象。 ABCB1是能量（ATP）依赖性膜蛋白，可发挥外排泵作用，将细胞内外源性的化合物包括药物逆浓度梯度转运至胞外。 ABCB1在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。 ABCB1的两种功能： 一是限制肠腔内药物摄入肠细胞，也限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内； 二是将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，从而加快药物从这些组织的消除。 P-gp分子上有多个药物结合位点，故其底物范围非常广泛。 由于P-gp底物和分布的广泛性，在合用药物时，可能发生竞争性或非竞争性的药物相互作用，影响药动学过程，引起临床疗效的改变或产生毒性。 底物种类 底物举例 抗肿瘤药物 阿霉素、柔红霉素、长春新碱 免疫抑制药物 环孢素A、FK506 降脂药物 洛伐他汀 中枢神经镇痛药 吗啡、哌替啶 抗抑郁药 西酞普兰、曲米帕明 类固醇 醛固酮、地塞米松、氢化可的松 HIV蛋白酶抑制剂 印地那韦、那非那韦、利托那韦 心血管药物 地高辛、奎尼丁 止泻药 洛哌丁胺 抗痛风药 秋水仙碱 抗生素 红霉素 具有代表性的p-糖蛋白底物 2、 ABCC2 ABCC2又名多药耐药相关蛋白2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2； ABCC2的主要功能：1、限制肠腔内药物摄入肠细胞；2、限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内；3、将肝细胞、肾小管细胞及肠上皮细胞中药物排至邻近腔隙，加快药物从这些组织部位的消除。 因此，ABCC2在药物的吸收、分布和排泄过程中起着非常重要的作用。 ABCC2能将多种化疗药物从细胞内泵出细胞以降低细胞内药物浓度和减轻细胞毒作用，进而可使机体对肿瘤药物产生耐药。 ABCC2表达特征与恶性肿瘤化疗效果有密切关系，高表达者化疗效果不佳，甚至无效，而低表达则疗效较好。 ABCC2在肝癌细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞等癌细胞上过表达，是造成肿瘤细胞多药耐药的主要原因之一。 肿瘤细胞过表达ABCC2，促进化疗药物的排出可能是自我保护的一种方式 。 ABCC2与多药耐药 MRP2与Dubin-Johnson综合征 Dubin-Johnson综合征又称为慢性特发性黄疸，为遗传性结合胆红素增高Ⅰ型 Dubin-Johnson综合征，由于MRP2基因突变致使结合胆红素从肝细胞向毛细胆管的运转发生障碍，结果使结合胆红素反流入血，血结合胆红素水平增高，病人出现黄疸。 MRP2 三、ABCG2 ABCG2，即乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP），属于半转运流出泵，主要在乳腺、胎盘和肝细胞胆管侧表达。 ABCG2 C421A基因型对diflomotecan的AUC的影响 OATP1B1 OATP1B1全称有机阴离子转运多肽1B1（原名OATP-C，OATP2，基因名SLCO1B1），特异性存在于肝脏，对多种内、外源性物质摄取进入肝脏细胞具有重要作用 。 基因名称 染色体定位 组织分布 底物 抑制剂 SLC