第十六章靶向制剂.PPT

KADCYLA 曲妥珠单抗与微管抑制剂DM1偶联而成 （四）免疫复合物 ——抗体间接或直接与药物连接 化疗药物DM1 曲妥单抗 二 受体介导的主动靶向制剂 受体和其配体的结合具有高特异性、高选择性、饱和性、亲合力强和生物效应明显等特点,利用配体为药物或放射性核素的载体,通过受体介导作用,增加病灶局部药物浓度,提高疗效,降低毒副作用,达到靶向治疗目的。 目前研究较多的有叶酸受体、去唾液酸糖蛋白受体、表皮生长因子受体、胰岛素受体、转铁蛋白受体、凝集素受体以及小分子蛋白多肽受体等常用受体的特性以及作为靶向药物载体的国内外应用。 Medina S H, Tiruchinapally G, Chevliakov M V, et al. Targeting hepatic cancer cells with pegylated dendrimers displaying N-acetylgalactosamine and SP94 peptide ligands[J]. Advanced Healthcare Materials, 2013, 2(10):1337. 配体修饰的粒子与细胞表面受体结合 第四节 物理靶向制剂 01 磁性靶向制剂 02 栓塞靶向制剂 04 pH敏感靶向制剂 03 热敏靶向制剂 一、磁性靶向制剂 将磁性物质包裹于载体微粒中，在体外磁场作用下，使载药微粒在体内定向移动、定向浓集，从而富集于病变部位发挥疗效 常用磁性物质：FeO·Fe2O3（Fe3O4）磁粉或磁流体 磁性物质为黑色胶体溶液，粒径2～15nm，亦称磁流体 磁性微球 一步法制备：成球前加入磁性物质，成球时将磁性物质包裹 eg.磁性明胶微球：将超细磁流体分散于明胶溶液，成乳后甲醛交联固化 两步制备法：先制成微球再磁化 eg.多孔聚苯乙烯微球：微球硝化后，用硫酸铁将微球磁化，并偶联单克隆抗体， 磁性纳米粒 将磁性物质包载于纳米粒中，形成磁性纳米粒 优点： 1.磁场作用下更有效地避免巨噬细胞的吞噬 2.可以作为实体瘤的显像剂 3.在磁场部位超向聚集，在微血管中形成栓塞阻 断肿瘤供血，而在非磁区无此效应 二、栓塞靶向制剂 通过动脉插入的导管将栓塞物运送到靶组织或器官，通过阻断靶区的供血和营养，使靶区肿瘤细胞坏死 栓塞微球、栓塞复乳 栓塞、靶向化疗双作用 三、热敏靶向制剂 通过外界热源对靶区进行加热，使靶区温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区释放的一类制剂。 热敏脂质体 相转变温度 当升高温度时，脂质体双分子层中的疏水链可从有序排列变为无序排列，从而引起脂质膜物理性质的一系列变化，膜从胶晶态变为液晶态，厚度减小、流动性增加，造成药物释放 转变温度取决于磷脂 酰基侧链越长，T越高 脂肪酸不饱和度增加，T越低 磷脂纯度越高，T越窄 DPPC T=41摄氏度 不同比例混合可制备具有不同相转变温度的热面脂质体 DSPC T=55摄氏度 也可将碳酸氢铵包载于脂质体内水相，当温度高于40摄氏度时，碳酸氢铵分解生成氨气和二氧化碳使脂质双分子层破裂 Gao W, Hu C M, Fang R H, et al. Liposome-like Nanostructures for Drug Delivery.[J]. Journal of Materials Chemistry B Materials for Biology Medicine, 2011, 1(48):6569-6585. 四、pH敏感靶向脂质体 疾病状态会改变病理组织的pH 实体瘤细胞外pH6.5低于生理pH7.4 溶酶体囊泡内pH明显低于细胞质pH 消化道不同部位pH不同 pH敏感脂质体 含有pH敏感基团的脂质制备而成，在低pH时脂肪酸羟基质子化引起六角向形成，导致膜融合而达到细胞内靶向和控制药物释放的功能 Fan Y, Chen C, Huang Y, et al. Study of the pH-sensitive mechanism of tumor-targeting liposomes.[J]. Colloids Surfaces B Biointerfaces, 2016, 151:19. 二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE） 二油酸磷脂酰乙醇胺(DOPE)分散于水中可形成反六角相结构(磷脂头基朝内、碳链朝外)，但在pH中性时加人胆固醇半琥珀酸酯、其酸性基团可增加磷脂分子间斥力、形成脂质体双层膜结构在酸性条件下，胆固醇半琥珀酸羧基质子化、磷脂分子间斥力消失，DOPE转相形成反六角相结构，释放药物，实现pH敏感递药。 Monteiro L O, Lopes S C, B