分子影像学与药物开发.pptx

分子影像学与药物开发 高等药物化学 内容概要 分子影像学简介 基本技术 标记靶标 药物筛选 分子影像技术与肿瘤 分子影像中的生物标志物 展望 一 分子影像学简介 分子影像学（Molecular imaging)，是指运用影像学的方法，对活体状态下的生物学过程进行细胞及亚细胞层面的定性及定量的研究。 定义 基本思路：用特异性探针对体内特定组织、细胞或分子进行标记。 无创伤 实时观测 高特异性 高分辨率 优势 可反复检测 降低开发成本 缩短开发周期 帮助早期药物筛选 提高开发效率 新药研发 二 基本技术 1. Optical (fluorescence and bioluminescence) imaging 光学成像 2. Positron emission tomography (PET) 正电子发射型断层显像 3. Single photon emission computed tomography (SPECT) 单光子发射计算机断层成像术 4. Magnetic resonance imaging(MRI)核磁共振成像 5. Ultrasound imaging超声成像 6. Computed tomography(CT)电子计算机断层扫描 基本技术优劣 三 靶标成像 靶标成像 抑制靶点的检测 常见靶标：受体、酶、报告基因等。 1.1 靶标成像:αVβ3整合素的成像 [18F]galacto-RGD（短肽）标记 αVβ3整合素（肿瘤迁移相关蛋白） PET技术（正电子发射断层扫描） 其它靶标成像 分别用放射抗体法、量子点多光学成像、扩散荧光层析成像技术对靶点进行成像。 实例：RAS的动态检测RAS激活的体内探针构建 RAS：一种信号调节蛋白，位于细胞内膜。 RAS在细胞的激活过程 内皮生长因子诱导后对RAS的成像。 旁观FRET法观察内生Ras把 CFP-RBD招募到膜上 。 抑制靶点的检测:PET检测靶点抑制 图A：αvβ3整合素被五环肽RGDfV（药物）阻断的过程。 肿瘤植入→注入放射性探针18F-galacto-RGD（18F-半乳糖-短肽）→加药 → PET扫描 图B：Hsp90被17AAG阻断的过程。 抑制靶点的检测:动态对比增强MRI监视靶点抑制 四 药物筛选 雌激素受体药物筛选 雷帕霉素类药物筛选 配体诱导雌激素受体折叠 雌激素受体药物筛选 雌激素受体药物筛选 雌激素受体体内情况 雷帕霉素类药物筛选:筛选介导蛋白-蛋白相互作用的药物:互补荧光成像 五 分子影像技术与肿瘤 药物对肿瘤代谢的影响 药物对肿瘤增殖的影响 药物诱导的细胞凋亡 血管生成 5.1观察药物对肿瘤代谢的影响 PET成像可观察癌细胞中物质的代谢（氨基酸，葡萄糖，脂质） 18F标记的FDG（2-deoxy-d-glucose）（一种脱氧葡萄糖类似物，可被己糖激酶催化成6-磷酸-FDG，但是不能进一步参与糖代谢因而聚集） 对氨基酸和脂质的标记 11C、18F标记氨基酸，原理是癌细胞对氨基酸的转运加强； 14C标记胆碱，原理是癌细胞对细胞膜成分卵磷脂的需求量大。 18F标记的FDG显示肿瘤分布（PET扫描） 淋巴瘤病人化疗前后的PET结果 5.2 观察药物对肿瘤增殖的影响 对细胞增殖情况进行显影，可评估一些抗增殖药物的药效。如：法尼基转移酶( farnesyltransferase）抑制剂、周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂 FLT（18F标记的胸腺嘧啶类似物）评价药物对胸苷酸合成酶的抑制 其它细胞增殖标记物： 124I-iododeoxyuridine (IUdr) 2′-fluoro-5-(11C-methyl)-1-β-d-arabino-furanosyluracil (FMAU) 5.3 观察药物诱导的细胞凋亡 原理 膜联蛋白V（Annexin V）与磷脂酰丝氨酸亲和性高。而在细胞早期凋亡阶段，磷脂酰丝氨酸从细胞中释放。因此观察Annexin V在集体中的位置可观察药物诱导凋亡的效果。 非霍奇金淋巴瘤（IV期）病人接受环磷酰胺-阿霉素-长春新碱-肾上腺皮质激素治疗后，用99mTc-Annexin V进行成像 Belhocine T et al. Clin Cancer Res 2002;8:2766-2774 ©2002 by American Association for Cancer Research A（左）为颈部和胸腔的CT结果； A（中，右）为18FDG PET扫描结果。 B为Annexin V的成像结果。左图是化疗时的成像结果，右为化疗48h后的成像结果。可见Annexin V在肿瘤处聚集。 C为CT和PET结果，显示病灶消失。 5.4 观察肿瘤血管的生成 血管生成中的主要效