β_,2_肾上腺素受体激动剂地研究.docxVIP

绻 宙 5 性。计算出§。受体三缍终稳18×33x 45A，单令螺旋束韵多默静絮鱼径约为5A，彼娩之蠲毙离10A。，越Fig。2-3 膏 卜 F11．20tMode!oftbtan；掰o小拍nP，ogj湖j口rlhf pl*“[tcaoccptot f#)sj曲view(b)Top、i{h from cx|m：cllular+ide 2．1争。一瞥上麓豢受体激动期的作月飘斓 受体悬缨塍膜或缨潍内的一些能首先勾釜物滔幢分子(药物、辫索、摊经遴震、激素秘抗艨等)榴互律搿酌分子，它们其蠢三个楣聪关联的功能：(1)}}{剿秘络会。逑过离亲糟力的特异过程，识剐舞缝会与其结槐上具有一定互补性鹑：；}子一配 基。 (2)转静债芍。将受体一配熬楣嚣作用产生的镶号，传递粥效斑器，使窀们螽q活往或构象发生与导致生理效应楣适皮翡变化。(3)产生相癍钓龟物散疯，效应的强度应与体外实验所灏缮嬲激动裁聚和力豹犬，l、褶威。受体应其有巍体选择佳、德和姓、可逆性、藏索秘力、竞争性接抗帮等特征，受体的逸整特征为寻找舞选择馥、毫效、长效豹8，一激动粼提供了 祭定的理论纂穑“”。 零2-蹙体是戥驾替酸齄合调节蛋白((；s)一艨蛰环他酶(AC)为效应嚣。遥过提蕊缁舱内CAtiP隶平，戳兢为第二缤使。媲动缎联反应，从薅产生生携效应，这～是￡稷圭鬟有三争|l 绪 言 6 功能草位参与¨“““： (1)兴奋性受体(R)：是一利一跨膜蛋 白，能t；{别并结合特异性激动性配体(t1)。 (2)兴奋性鸟苷 酸结合调节蛋白(G)：将受体与AC的催化亚基(C)联系起来，并 含有GTP酶。 (3)AC的催化弧丛(C)：是单一的跨膜多肽． 其催化部位在膜内侧，催化ATI，转变为CAMP【7’”】。兴奋性受 体(Ii)、鸟苷酸调节蛋门(N)和腺苷酸坏化酶(AC)的催化部分 c，上述三利·功能单位川1i作川产生第二信使CAMP过程如图 2-4f川所示； tt+ ’}j厂＼×久 r欠、＼夕芎／ 仁曩!．毫嚣曼i{：耳 羔J靖争：nj事妥白玎恐苷戤iT,f￡．巧：童七^#；，耳 酗2．斗B 2．‘打上脾蒙受件激动荆和GTI喇腺。b：环化酶激活示意目If=激动刘，R：o。墨点．恃-‘‘经”蕊弼1I蛋乩c=鹏营陵环化酶∞继化部分 (1)II与R结合，形成低亲和力RII。 (2)r发生构变， 与N互相作用，形成高亲和力的f|-R-N复合物。 (3)GTP对N 上GDP交换，形成N。， (4)N被激活，复合物II-R—N不稳 定，释放出N，激活c，形成‰。，复合物。 (5)在高亲和力 GTP酶作用下，GTP水解为GDP，从而使C·N 解体，又形成 非活性形式的N。。JfIl c，所!L成的Nl=l。和无活性的C业基又进入下一个循环。第二信使CAMP与胞浆内的蛋白激酶调节Ⅱ基 结合，从而使蛋白激酶激活，促使蛋白底物磷酸化．经过一系列连锁反应，最后促发化理效应，导致支气管平滑肌舒张¨“ ”’ ，降低气道反应引：。近几年有报道B，一受体激动剂激发 (：s后。(；s直接与受Ga+激活的k+通道相偶联，促进k+通道的 绪 言 7 开放，从而加强了9，一受体激动剂平喘效果 “”。 2．2 B。一肾上腺素受体激动剂的构效关系 麻黄碱(Ephedri ne)是1 887年被发现的存在于植物中的生 物碱。1930年用于I临床，同时具有防治哮喘等作用，这一发现引起对苯乙胺类、苯异丙胺类化合物的合成、构效关系的研究，从而发现了具有苯乙醇胺结构化合物即B：一肾上腺素受体激动剂具有支气管扩张作用。历经50多年药学工作者合成了大量此类结构的化合物，并对它们的构效关系进行了较系统的研究【I“”““： (1)芳香基团、B一羟基、胺基侧链均为必需基团。 (2)侧链胺中，伯胺、仲胺、高效，叔胺和季胺盐几乎无效。 (3)侧链氨基的取代对a和13受体效应相对强弱有 显著影响，取代基逐渐增大，n受体效应减弱，B受体效应增强。N烷基上取代基增大有助于和B受体的疏水键合，并可使13受体变构以便与拟肾上腺素药的B一羟基形成氢键。N双烷基取代活性下降，毒性增大。 (4)苯环酚羟基存在显著增加作用强度和时f}IJ，苯环上无羟基时．作用减弱．由于不被儿茶酚一O一甲基转移酶代谢而作用时问延长，麻黄碱的作用强度为肾上腺素1／100，作用时『自J比后者延长7倍。 (5)乙醇胺侧链上，胺基a碳原子上引入甲基时，由于甲基的位阻效应，不宜被单胺氧化酶代谢脱胺，稳定性增加，作用时间延长。但作用有所减弱，毒性有所增加。引入其它烷基活性大大下降或完伞丧失。 (6)13碳上醇羟基的立体构型对受体亲和力起重要作用。如左旋比右旋强很多倍。因为在13型作用中，醇羟基参与氢键形成过程，只有适当的空闻构型(R型)力‘易产生氢键，有利于与受体作用。 (7)在芳香环『自J位或对位上。若