药物合成第3章降级反应pcy.pptVIP

第三章 药物碳架的形成  ——降级反应 降级反应 ——通过断裂前体分子骨架中某些部位的碳碳键，使分子中碳链缩短的反应称为降级反应。 本章讲授内容 不饱和烃类的断裂氧化 邻二醇的断裂氧化 卤仿反应 α－羟基（羰基）酸的降解反应 β－羟基（羰基）酸的降解反应 醛糖的降解反应 Barbier-Wieland 反应 羧酸的氧化脱羧反应 3．1 不饱和烃类的断裂氧化 脂溶性烯烃：用R4NX/KMnO4 氧化收率高于在水中或Ac2O中. Lemieux试剂 Lemieux试剂的化学选择性：对伯醇羟基和乙酰氧基无影响。 3.12 羧酸的氧化脱羧 羧酸与四醋酸铅/X2作用，脱羧生成少一个碳原子的卤化物。 Hansdicker(汉斯狄克)反应：羧酸银盐的氧化脱羧反应。 * * 实施手段:可通过氧化、氢解、脱羧、热解、重排等反应实现。 3.1.1 用高锰酸钾盐氧化 a. 是一种通用氧化剂，可以氧化各种可以被氧化的基团。能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。 b. 碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能： 产率: ∨ 高锰酸盐常用作烯键和炔键的断裂氧化剂。比较有实用价值的是末端或对称烯、炔烃的氧化。 反应条件：水相： KMnO4/H2O or NaMnO4/H2O 有机溶剂中：四烷基胺高锰酸盐 R4NX/KMnO4 产率： ∨ 水中不稳定的烯烃：在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行断裂氧化，如： 水不溶性的烯烃： KMnO4/H2O/PTC PTC: 冠醚，季铵盐、季磷盐等,可提高收率。 高锰酸盐氧化剂的缺点： ① 选择性差，会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化； ② 反应中产生大量的MnO2, 除增加后处理的困难外，还会吸附产物等。 反应机理：高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇，过碘酸根使之进一步断裂氧化。同时，过碘酸根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根，能反复使用。 _ ——Lemieux试剂（NaIO4：KMnO4=6:1),本法反应条件温和，收率高。 应用： 用于合成、双键位置和含量测定。 羧酸类化合物 醛类化合物 3.1.2 用臭氧氧化分解 O3是强氧化剂，在低温下能与烯烃反应，生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶剂，在低温下通入含有2%～10% O3的氧气。 反应机理： 臭氧化物 Ozonide过氧化物 臭氧化物中间体 的分解方式： 氧化分解——用H2O2、RCO3H 分解 生成RCOOH 或 RCOR 。 还原分解———用Zn/AcOH、亚磷酸三酯 　　　　[(MeO)3P]、二甲硫醚（Me2S) 生成RCHO或ＲＣＯＲ 强还原剂－－NaBH4, 生成　为ROH, NaBH4 反应的选择性： ① O3有亲电性，位阻较小电子密度较高的双键将被优先氧化，如： 　　　　　 ②与烯键相比，芳环和芳杂环一般难与臭氧反应，故具有不饱和侧链的芳环化合物，不饱和侧链可被选择性氧化。 例 分析 合成 3.1.3 芳环的侧链氧化和开环氧化 试 剂：高锰酸钾、重铬酸钾均为常用的氧化剂. 反应特点：不论侧链长短，最终都只保留一个碳，并转变为羧基。反应机理认为反应可能是从α－C开始。 所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒！ 反应的选择性： 1。芳环上有吸电子基团，铬酸氧化比高锰酸钾 结果更好。 反应的选择性： 2。稠环芳烃和苯稠杂环化合物被氧化时，常常是电子密度较高的苯环被氧化开环成相应的邻二芳甲酸。例如： 3。用高锰酸钾氧化时，较长的侧链可能比甲基氧化速度更快。 反向氧化 试剂：催化量的RuO4和过碘酸钠 （RuO4的制备： 过量过碘酸钠与RuO2在CCl4-H2O中进行。） 反应特点：比高锰酸钾温和，对原料破坏少，但反应时间长。 试剂可发生反向氧化，苯环被开环氧化成羧酸而不影响与之 相连的侧链烷基。由此可以方便地合成一些特殊结构的羧酸。 3．2 邻二醇的断裂氧化 产物：邻二醇的断裂氧化生成小分子的羰基化合物。 试剂：最常用的试剂是四乙酸铅和过碘酸，邻二叔醇（频哪醇）也可用铬酸断裂氧化。 机理： 过碘酸——环状中间体； 四乙酸铅——非环状中间体 可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有： 1，2-氨基醇，α-羟基酸，α-酮酸, α-氨基酸，乙二胺 可与过碘酸发生断裂氧化的化合物还有： 1，2-氨基醇，α-羟基醛