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大环内脂类抗生素 2 第一节大环内酯类抗生素 大环内酯类（macrolides）抗生素是一组由2个脱氧糖分子与一个含14~16个碳原子大脂肪族内酯环构成的具有相似抗菌作用的一类化合物。 3 药物分类 14元环大环内酯类 天然：红霉素（erythromycin） 半合成：克拉霉素（clarithromycin） 罗红霉素（roxithromycin） 15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素（azithromycin） 16元环大环内酯类 天然：交沙霉素（josamycin） 半合成：罗他霉素（rokitamycin) 4 一、抗菌作用 抗菌谱：通常起抑菌作用，高浓度为杀菌剂 1.天然：抗菌谱略广于青霉素，对需氧G+菌、G－菌抗菌作用强，对螺旋体、支原体、立克次体、衣原体等有良好的作用。 2.半合成：抗菌谱扩大，对某些G－菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等有效；增强对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、弓形虫、衣原体和支原体等的作用。 一、大环内酯类抗生素共同特点 5 一、抗菌作用 一、大环内酯类抗生素共同特点 沙眼衣原体 6 (一)抗菌作用 作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体（23SrRNA）的特殊靶位结合，阻断转肽作用，并干扰mRNA移位，促使未成熟肽链自肽酰t-RNA脱离，抑制肽链延伸，而选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响。 一、大环内酯类抗生素共同特点 7 8 一、大环内酯类抗生素共同特点 （二）耐药性 靶位点修饰：细菌核糖体23SrRNA结合位点腺嘌呤残基双甲基化 灭活酶的产生：红霉素酯酶和磷酸转移酶 主动外排系统增强 核糖体突变：核糖体23SrRNA点突变及核糖体蛋白突变 细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性 9 一、大环内酯类抗生素共同特点 （三）体内过程 天然大环内酯类抗生素 吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物； 分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低； 肝脏代谢，胆汁排泄。 10 一、大环内酯类抗生素共同特点 （三）体内过程 半合成大环内酯类抗生素 对胃酸稳定，口服生物利用度高； 血液、体液及组织细胞内药物浓度高；血中药物浓度低； 血浆t1/2长； 经胆汁和肾脏排泄。 11 一、大环内酯类抗生素共同特点 （四）临床应用 链球菌感染 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者 衣原体及支原体感染 治疗军团菌病，白喉，百日咳、皮肤软组织感染等 12 一、大环内酯类抗生素共同特点 （五）不良反应 胃肠道反应：半合成药物胃肠反应轻微； 耳毒性4.0g/d，听力下降，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用 肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素 变态反应 二重感染（superinfections） 13 一、大环内酯类抗生素共同特点 （六）药物相互作用 拮抗克林霉素、林可霉素、氯霉素作用； 抑制多种药物代谢：抑制茶碱、卡马西平代谢，血药浓度异常升高；抑制华法林代谢，延长凝血时间； 促进环孢霉素吸收，并干扰其代谢，引起腹痛、高血压及肝功能障碍等症状； 增加地高辛肝肠循环，体内存留时间延长。 14 二、常用的大环内酯类抗生素 代表药物 红霉素（erythromycin） 克拉霉素（clarithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 泰利霉素（telithromycin） 15 红霉素（erythromycin） 16 红霉素（erythromycin） 抗菌谱比青霉素略广，耐药菌株较多; 不耐酸，口服制剂为肠溶片; 能扩散入前列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，可进入脑脊液; 首选用于治疗军团菌病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎；妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。 17 抗菌活性为大环内酯类中最强者，对需氧G+球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强； 口服易吸收，组织分布广，但首过消除明显； 临床应用：用于敏感菌所致呼吸系统感染、皮肤软组织感染；对支原体肺炎、衣原体或不明原因的非淋球菌性尿道炎、阴道炎疗效好；可用于治疗军团菌病、白喉及百日咳；防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡；是治疗艾滋病患者感染的首选药物； 不良反应少，耐受性好。 克拉霉素（clarithromycin，甲红霉素） 18 阿奇霉素(azithromycin) 半合成抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用，对G＋菌，G－菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体、弓形体等作用强，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的； 具有明显的抗生素后效应； 组织穿透力强，t1/2长； 用于敏感菌所致的较严重