抗结核药品生产质量管理规范（GMP）指指南.docVIP

PAGE 　 　　 PAGE 14　　 　 抗结核药品生产质量管理规范（GMP）指指南　　　 申请WHO药品预认证的一线抗结核药物生产企业GMP要素指南　　 　 1. 导论 　　 本指南总结了一线抗结核药成品制剂药品GMP的主要方面，并强调了以往的检查中已证明十分重要但始终未能很好领会的某些方面。　 通常，一线抗结核药与其他药品无实质性不同，因此GMP指南可毫无限制地适用于该类药品。　　 应将世界卫生组织（WHO）的GMP指南作为基础，因为在药品预认证检查期间会以其为参照。　 严格遵守GMP指南并结合强有力的质量保证、对相关技术问题的深入了解和对风险管理的真正理解是药品预认证成功的先决条件。　 GMP指南使用WHO的范本，因为这些指南在药品预认证检查期间会作为参照。　 　　 2. 一线抗结核活性药物成分（API）的具体特征简述，从生产的角度看可能很重要　　　 （利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和各自的固定剂量复方制剂）　 经济因素（工艺步骤的类型和数量、加工时间、自动化或人工、辅料的类型和价格）和生态方面（溶剂的使用、能耗、清洁方法等）是选择生产工艺的重要因素。　 在配方和工艺开发期间，确定优化该工艺的重要参数和为工艺验证打好基础很重要。　　 API 类型（多态性、颗粒测定法、杂质）　　 辅料的类型和数量　　 配伍禁忌　 影响产品质量的工艺参数（湿法或干法制粒、水化或有机制粒，以及包衣、压缩或包囊的可能性、感湿特性等）　　 影响清洁验证的因素　　　 存放时间　　 包装类型和技术　 这些参数不同于传统口服固体制剂的参数。　 必须在早期制定适合的清洁程序，此外，只要有可能就应制定具体的分析方法，来核实清洁情况，除非考虑使用产品专用设备。　 这些方法必须适用于生产过程（设备特性和具有不同溶剂和洗涤剂的原料溶解度曲线）。　 在此阶段，也应评估原料供应商，以防以后出现变动（欧洲药典适用性证书和药物主文件的可用性、审查结果、供应商的质量管理）。　　 　　　 3. 从抗结核固定剂量复方制剂角度评述和补充的GMP通用章节（WHO GMP） 　　 3.1. 质量保证 　 WHO GMP中总结的一般原则是有效的，无需特别强调有关抗结核药物的一些方面。　 根据访问几家生产企业获得的经验，建议质保部门应有足够的人数，并接受足够的培训（充分了解质量控制和生产活动）。　　 因为质量问题和制药厂中的每个人息息相关，因此应树立质保观念，但应和质保职能区别开，这一点很重要。　　　 同样重要的是，不要让质保部门的精力都花在琐碎的工作上，比如取样，这些工作只要有完整的标准操作规程（SOP），完全可由其他人（质量控制、生产等人员）完成。　　 工作描述应反映工作的实际结构和有效范围；这些工作描述必须经有关人员签字。　 　　 3.2. 药品的GMP　 药品的GMP规则完全适用于抗结核药品，并无不同之处。　 　　 3.3. 清洁卫生和暖通空调（WHO技术报告系列第937号）　　　 GMP区域的卫生区的定义很重要，同样工艺步骤和卫生区之间的相关性界定也很重要。必须定义环境条件（温度、湿度、可能的可繁殖与不可繁殖污染限制）以及不同卫生区之间相应的着装办法和过渡程序。　 生产区域的划分是必需的，由此相关参数（微生物污染、温度、湿度、微粒污染、光线等）的监测活动将取决于产品特点和基于工艺（开放式或封闭式）的风险分析。　　 对于抗结核药品，建议有至少2个卫生区，一个卫生区用于开放产品（包括取样和称重），另一个卫生区用于外包装。　　　 对于各卫生区，必须有固定的卫生程序（频率、清洁剂类型等）。　　 必须仔细考虑暖通空调系统的设计，是否进行空气循环；虽然这不重要，但主要是经济问题，和过滤器的定位（终端装置中央）一样的道理。　　 对于存放需要100%新风系统的开放产品的生产区域，用F10过滤器进行最终过滤就足够了。如果空气正在循环，必须使用H13过滤器。　 虽然暖通空调系统不是清洁卫生的唯一因素，但是如果辅以适合的人员和物料流动措施，其将在达标方面起主要作用。　 这些问题将在风险管理考虑因素（专用或多产品厂房、开放式或封闭式生产系统）加以考虑。　　　 要考虑的主要规划要素如下：　 ? 感湿特性（如适用）　　 ? 除尘（局部除尘系统、低壁回流）　　　 ? 开放式产品区域与封闭式产品区域的隔离　　　 ? 开放式产品区域和其他区域间的压差　　　 ? 必须配备压差系统，以调节不同卫生区以及同一个卫生区内的压力梯度，以避免粉尘分散。　　　 ? 压差应考虑到不同室内的压力变化，以便不会有压力反转。在低压下保存产尘室；在这些室中推荐低壁回流。　　 　　　 3.4. 评定和验证（同样见WHO技术报告系列第937号）　 清洁程序应适用于其预期目的。这应通过清洁验证予以证实。清洁验证必须确保生产的药品