药物性肝病发病机理和治疗.ppt

药物性肝损(drug induced liver injury, DILI) 医源性疾病的最主要类型 指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害 药物性肝损包括药物直接或间接所致。 临床上分为急性肝损和慢性肝损 急性肝损: 血清ALT≥2 倍ULN(正常值上限)； 慢性肝损: 仅ALT 轻度升高,患者一般无明显症状 流行病学 国外报道药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的10～15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热 流行病学 一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎为药物性感损害 流行病学 美国15-25％的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50％ 病因及发病机理 900种以上的药物明确可以导致药物性肝病 草药同样可以导致严重的药物性肝病 病因及发病机理 病因及发病机理 病因及发病机理 药物 毒性代谢物 肝损害（药物内在肝毒性） 药物直接肝毒性 药物间接肝毒性 药物在肝内生物转化 肝毒性药物（宿主特异质肝毒性） 超敏反应 代谢特异质性 病因及发病机理 药物直接肝毒性 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型 病因及发病机理 药物直接肝毒性 四氯化碳 2-硝基丙烷 三氯乙烷 醋氨酚（扑热息痛） 病因及发病机理 特异体质性肝毒素 大多数肝毒性药物均为本类 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅在少数患者产生肝损害 病因及发病机理 特异体质性肝毒素 氯烷 异烟肼 美芬妥因 氯丙嗪 特定个体形成药物代谢酶活性↑→毒性代谢物 常伴有发热、关节病、皮疹、酸性细胞↑→（过敏抗制） 结合肝细胞表面大分子物质抗体→新抗原→损伤肝细胞 药物性肝损伤的临床表现 前驱期症状 乏力、发热、皮疹、瘙痒等，黄疸、肝脾肿大、肝区疼痛、叩击痛、肝功能不全甚至发生肝性脑病 药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现 如关节痛、关节炎、皮肤粘膜病变等 少数可并发亚急性肝坏死、肝硬化、门脉高压 弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭 长期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤和避孕药 可引起紫斑病或肝良/恶性肿瘤 药物性肝病的诊断 问题 发病时间差异大 临床表现与用药关系隐蔽 病因未定肝炎，非甲～戊肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 药物性肝损伤的诊断与预防 诊断 根据服药史、临床表现、实验室检查和停药后的效应作出综合判断 防治 重视预防：严密监视各种毒副反应，定期检测血象、肝功能；对过敏体质，有肝肾疾病、新生儿、孕妇等应更慎重 药物性肝损伤治疗 立即停用有关药物和可疑药物，轻度可短期康复，肝功衰竭者按肝功衰竭处理 促进药物清除、血液透析、腹腔透析、血液灌流、血浆置换 解毒剂 非特异性：GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸纳、甾体类激素、 特异解毒剂：螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、二巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠 肝功衰竭治疗：去除毒生物质、支持疗法、人工肝支持、肝细胞移植、肝移植和活体部分肝移植 Thank you！ 、 定义：药物性肝损是医源性疾病的最主要类型，是指在治疗过程中，应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害，包括药物直接或间接导致的损害。 药物引起的肝损害在国外报道其发生率占所有药物反应的10-15%，仅次于皮肤粘摸损害和药物热。 老年由于体内机能减退，更容易导致药物性肝损，据统计，在一般人群中，只占10%的肝炎是由药物引起的，而在50岁以上的老年人其比例高达40%。 肝炎最为严重的后果是导致爆发性肝功能衰竭，在美国有15-25%的爆发性肝功能衰竭是由药物不良反应引起的，死亡率高达50%。 既然药物性肝病危害如此严重，那么药物性肝病的病因主要是什么呢，统计显示，900以上的药物明确可以导致药物性肝病，需要引起重视的是，草药同样可以导致严重的药物性肝病。 对203例药物性肝损害的病例研究发现，西药导致的肝损占55%，中草药的比例占45%，并且在西药中主要是由大量使用的抗生素，降血糖药物等引起的。 药物在体内主要有两步反应，第一相氧化反应，主要是细胞色素P450系统参与；第二相结合反应，有葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与。 药物在肝脏产生毒性代谢物，造成肝脏损害，可分为直接肝毒性和间接肝毒性。 并且药物可在肝内进行生物转化，产生肝毒性药物，又分为超敏反应和代谢特异质性。 药物的直接肝毒性表现为： 短期内引起急性肝损害， 与用药剂量无关 与个体敏感性无关 能在动物试验中产生相同的情况 下面我们来详细了解一下药物直接肝毒性的发生机理： 四氯化碳、2-硝基丙烷、三氯乙烷、醋氨酚（朴热总痛）等物质在体内可增加P450的活性，使亲电子基团损伤肝细胞，同时增加氧自由