基因多态性对药酶和药物代谢的影响.pdfVIP

药物基因组学 不同人群因药酶的多态性不同，即使在同一标准治疗剂量 下，也会出现显著不同的效果，对于EM和IM者而言，其血药浓 度无疑是在正常治疗范围内；然对PM者而言，已经达到中毒范 围，而对于UM者而言，则仍处于无效范围内。 海军总医院 孙忠实 所有进入机体的药物均主要在 氧化酶等；Ⅱ相反应有N-乙酰基转 肝脏（次为小肠）经过Ⅰ相反应 移酶2（NAT2）、尿核苷二磷酸葡 已知每一段具有专一遗传性 （氧化还原、水解反应）和/或Ⅱ 萄糖苷酰转移酶（UGT1A1）、硫嘌 状和功能的DNA称为基因。一对染 相反应（结合反应）代谢降解。Ⅰ 呤甲基转移酶（TPMT）、甲基转移 色体中两条染色单体上相同位置 相反应的形式有多种，包据脂肪酸 酶、磺基转移酶、葡萄醛酸转移 的DNA片段，就是一对等位基因 化合物氧化、芳香族化合物羟化、 酶、谷胱甘肽转移酶等。因CYP450 （Alleles）。故等位基因可定义 磺氧化、N-氧化或N-羟化、N/O/S- 酶系既多又重要，故常将其作为所 为“位于一对同源染色体的相同位 去烷基化、去卤素化以及氧化或还 有酶系的代表而简称为药酶（孙忠 置上，控制某一性状的、不同形态 原。Ⅰ相代谢反应的结果分别为代 实，朱珠.2000）。 的基因”；或定义为“一对相同 谢物失活；代谢物与母体等效，如 基因中的一个来自亲代基因的序 氟伏沙明→去甲氟伏沙明；代谢物 列改变”（Alternate sequences 增效，如氯沙坦→E-3174，代谢物 参与Ⅰ相和/或Ⅱ相反应的全 of the same gene，1 inherited 毒性增加如对乙酰氨基酚→N-乙酰 部药酶，在肝脏的分布与其功能并 from each parent.）。为与原正常 基苯醌亚胺（NAPQI），以及前体 非完全呈正相关，如按重量比， 基因相区别，即在该基因左上角加 药物转变为活性型如可待因→吗 CYP3A4在肝脏中约占29%，在全部 “*”号表示，如CYP2D6，其等位 啡。Ⅱ相反应的结果，主要是将非 药酶的功能中占了34%，即临床常 基因为CYP2D6*9。 极性代谢物与甲基、乙酰基、磺 用药的45%～60%均为其所代谢；而 一般而言，等位基因所编码表 基、葡萄醛酸以及谷胱甘肽等结合 CYP2D6虽在肝脏中仅占1%，但其作 达的药酶，除少数功能正常外，绝 后，转变为极性代谢物而易从肾脏 用在全部药酶中占了14%，可见此 大多数的功能均被减弱或缺失。如 排泄。大多数药物是先经Ⅰ相反应 酶极为重要，许多作用于神经系统 在一个群体内，某些人的同源染色 再经Ⅱ相反应后消除，少数药物只 和心血管系统的药物均为此酶所 体的某个相同座位上的等位基因 经过Ⅰ相反应或Ⅱ相反应后消除。 代谢。此外，每种药酶催化能力 （因多次遗传拷贝或自我复制） 最终由非极性化合物转变为极性化 的变异程度也不尽相同，如最常 超过2个以上，甚至有几十个基因 合物排出体外。 见的CYP3A4，在不同人群中其代谢 时，就称为复等位基因（Multiple 参与Ⅰ相反应最重要的酶是细 能力可相差20～90倍，CYP1A2可相 alleles）。简言之，同一基因 胞色素氧化酶（CYP450），这是一 差约40倍，CYP2E1仅相差20倍，而 中的不