新药临床前毒理学研究课件.pptVIP

新药临床前毒理学研究;第一节 研究目的和意义;2、局限性;（1）新药本身： 不断改变化学结构和由之而产生的药理学特征，往往超出人们原有的知识，超出经验和研究手段所达到的预测能力。 ;（2）毒理学研究手段（动物毒性实验）：;3、内容和要求 （1）内容： 急性毒性研究（Acute toxicology） 长期毒性研究（long-term toxicology） 特殊毒性研究（Special toxicology Test） 其他相关毒性研究;（2）要求： 1．给出毒性剂量 不仅要测出急性毒性的LD50，使我们粗浅了解该药单次给药的毒性剂量，还要了解连续长期给药产生毒性的剂量。 2．确定安全剂量范围 要知道单次或多次给药在多大范围内不仅有效(主要药效学)而且不产生毒性和不良反应，安全范围越大，则作用越好。 3．发现毒性反应 通过动物的毒性反应症状为临床用药的安全性监护提供依据，预防毒性和???良反应的发生，一旦发生便可及时采取措施。 4．寻找毒性靶器官 它不仅能为药物毒性防治提供依据，还有可能为开发新药提供线索。 5．判断毒性的可逆与否 动物出现毒性反应，必须搞清能否恢复，一般来讲，可逆性毒性反应不影响新药注册，如有不可逆性损伤，则一般不批准上临床。 6．解救措施 特别是作用强而猛、安全范围小的药物。;第二节 急性毒性试验（ Acute toxicology ）;相 关 名 词;一、作用意义 1．了解新药急性毒性的强度 2．可计算新药相对毒性参数 3．为临床毒性不良反应提供参考依据 4．为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据 5．其他方面：系列化合物的合格率分析(除理化性质为主外)也须参考LD50，看生物效应有无明显差别，以抑制药物转运 ;二、基本内容和要求(《药物非临床研究质量管理规范》) 1．动物 应符合国家有关规定的等级要求，并具有实验动物质量合格证 ①种类：啮齿类和非啮齿类各一种； ②体重：小鼠体重18－22g，大鼠体重120－150g，同次试验体重相差不超过20％； ③健康、成年 ； ④性别：雌雄各半； ⑤动物数：一般原则是使用尽量少的动物数，获得尽量多信息。;2.受试物 急性毒性研究的受试物应能够代表临床试验受试物和上市药品，与临床试验受试物和上市药品符合同一质量标准。 如果受试物为复方制剂，建议进行各成分单独给药的试验和按复方制剂比例联合给药的试验，以提示有无增毒作用，或是否出现新的毒性。 如果受试物在贮存条件下易发生降解，建议以含降解产物量最高的受试物进行急性毒性试验，并与临床样品的急性毒性试验结果比较。 ;3.给药途径 一类药及可溶于水的至少须两种给药途径，其中一种必须是临床给药途径，和一种能使原型药物较完全进入循环的途径（如静脉注射）。如果临床拟用途径为静脉给药，则仅此一种途径即可。 其他类至少有一种临床给药途径。 ;4．剂量和分组 给药剂量应从未见毒性剂量到出现严重毒性 (危及生命的) 剂量，同时设阴性对照组（溶剂对照组）。 一般用不等浓度等容量给药， 见P45，表4-2：急性毒性试验不同动物给药途径相对应的常用容量和最大容量。 小动物一般分4~6个剂量组。各剂量组组距一般以0.65-0.85为宜，具体根据药物毒性大小和预试结果而定。大动物可用50％等量递升法，一般用6条犬。;5．观察记录 给药当天，尤其是给药后4h内应严密观察并记录，然后每天上、下午各观察记录1次，至少连续观察14天。 观察的指标包括一般指标（如动物外观、行为、分泌物、排泄物等）、动物死亡情况（死亡时间、濒死前反应等）、动物体重变化（给药前、试验结束处死动物前各称重一次，观察期间可多次称重）等。 记录所有的死亡情况、出现的症状，以及症状起始的时间、严重程度、持续时间、是否可逆等。;;6．剖检 对于所有的试验动物均应进行大体解剖，包括实验过程中因濒死而处死的动物、死亡的动物以及试验结束时仍存活而处死的动物。 任何器官出现体积、颜色、纹理改变时，均应记录并进行组织病理学检查。 ;7．结果处理 实验资料按表所列项目填充，用适宜统计方法计算LD50值。若发现毒性反应有明显性别差异，则应分别求它们不同性别的LD50 。;8．MTD测定（最大给药量法） 当有些药物用最大允许浓度和最大允许容积给予动物，仍未测出LD50时，可只求MTD值。即用最大浓度和最大允许容积一次