药物AB0315大鼠在体肠吸收中的动力学研究.docVIP

PAGE PAGE 1 药物AB0315大鼠在体肠吸收中的动力学研究 　　[摘要]　目的　研究药物AB0315在大鼠各肠段吸收的药代动力学特征。　方法　采用大鼠在体肠段灌流实验装置，利用高效液相色谱法和紫外分光光度法分别测定肠循环液中药物AB0315和酚红的含量。　结果　药物AB0315在十二指肠、空肠、回肠、结肠的吸收速率常数分别为0.790　2、0.625　3、0.681　2、0.832　4　h-1；在不同药物浓度40、80、250　μg/mL小肠的吸收速率常数分别为0.575　4、0.719　1、0.845　5　h-1；在不同pH值（4.0、6.5、7.4）时的吸收速率常数分别为0.742　2、0.612　7、0.562　8　h-1。　结论　药物AB0315在大鼠小肠全肠段均有吸收，并且药物的吸收呈一级动力学，吸收机制为被动转运。 　　[关键词]　AB0315；吸收动力学；在体灌流；被动转运 　　[中图分类号]　R944；R969.1[文献标识码]　A[文章编号]　1673-7210（2012）12（c）-0022-03 　　药物AB0315是由全合成而得的全新化合物，试验表明药物AB0315的体内外抗肿瘤活性显著优于对照品环磷酰胺，若能成功上市，必将成为肝癌、肺癌治疗领域中不可忽视的一股力量。此药物的开发不仅能够为目前国内、外临床上分子靶向抗肿瘤药物增添一个新的品种，而且可成为真正意义上的完全自行研制开发的、具有自主知识产权的我国一类专利新药，实现我国一类抗肿瘤药物零的突破。由于大鼠肠道吸收特点与人体吸收的相关性已得到证实，为探讨药物AB0315在不同肠段的吸收特征，指导口服类药物剂型的设计，本实验选用在体肠循环灌流的方法[1]建立药物AB0315大鼠肠吸收模型，通过测定药物AB0315在大鼠小肠各个肠段以及在不同药物浓度、不同pH值条件下的吸收情况，对药物AB0315的吸收机制和吸收动力学特征进行研究，为进一步研制抗肿瘤药物的新型给药系统及临床应用提供科学依据。 　　1　仪器与试药 　　1.1　仪器 　　Angilent1200高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；Lamda　25　UV/VIS　Spectrometer（Perkin　Elmer公司）；HL-2S型恒流泵（巩义市予华仪器有限责任公司）；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器（郑州长城科工贸有限公司）；DL-360A超声波清洗器（上海之信仪器有限公司）；AB265-S分析天平（Mettler　Toledo公司）。 　　1.2　药品与试剂 　　药物AB0315（辽宁大学药物研究所自行研制）；酚红（国药集团化学试剂有限公司）；乙腈（色谱纯，山东禹王实业有限公司化工分公司）；甲醇（色谱纯，山东禹王实业有限公司化工分公司）；磷酸二氢钾（国药集团化学试剂有限公司）；乌拉糖（国药集团化学试剂有限公司）；氯化钠注射液0.9%（辽宁民康制药有限公司）；纯化水（辽宁大学化学院）；医用酒精（湖北兴银贺化工有限公司）；Kreb-Ringer′s营养液（简称K氏液），自配，每1　000毫升内含有NaHCO3　1.37　g，NaCl　7.80　g，KCl　0.35　g，NaH2PO4　0.32　g，MgCI2　0.02　g，葡萄糖1.40　g）；雄性Sprague-Dawley（SD）SPF级大鼠，体重（200±20）g（辽宁长生生物技术有限公司提供，许可证号：SCXK2010-0001）。 　　2　方法与结果 　　2.1　肠循环液中酚红浓度的测定[2] 　　用K氏液配制含酚红质量浓度分别为20、30、40、50、60　μg/mL系列标准液。各取此不同质量浓度的溶液0.5　mL，加入0.5　moL/L　NaOH溶液5　mL摇匀，显色，以0.5　moL/L　NaOH溶液为空白对照，在波长为559　nm处，测定吸光度A酚。以吸光度A酚对酚红浓度C酚回归，得标准曲线方程：A酚=0.007　7C酚+0.000　8，r　=　0.999　9。 　　2.2　肠循环液中药物AB0315浓度的测定 　　2.2.1　色谱条件色谱柱：DiamonsilTM　C18（150　mm×4.6　mm，5　μm）；流动相：0.02　moL/L磷酸二氢钾溶液-乙腈（3∶7）；检测波长：270　nm；进样量：20　μL；流速：1mL/min；柱温：30℃。分别取空白肠循环液、药物AB0315对照液及供试液按上述色谱条件测定。结果见图1、2、3。空白肠循环液对测定无干扰。 　　2.2.2　标准曲线的制备[3]精密称取药物AB0315对照品适量，用含有酚红20　μg/mL的K氏液配制含药物AB0315浓度为20、40、80、160、320　μg/mL系列的药物AB0315溶液，在上述色谱条件下，以峰面积A对浓