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小剂量红霉素的大作用 前 言 支气管哮喘 红霉素肠溶片0.25g bid 口服 长期 支气管扩张 弥漫性泛细支气管炎 红霉素肠溶片0.25g bid 口服 长期 红霉素肠溶片0.25g bid 口服 长期 红霉素概述 一 红霉素的非抗菌效应 二 小结 三 四 目录 Contents 红霉素的临床应用 红霉素概述 1 2 4 5 大环内酯类（14元环） 多数G+菌、部分G-菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等 不耐酸，现在多用其肠溶片 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、 白喉带菌者 首 选 3 主要有胃肠道不良反应 01 03 04 02 破坏生物被膜 调节免疫 抗 炎 胃动素样作用 红霉素非抗菌效应 小剂量红霉素 1 g/d 单击编辑标题 单击编辑标题 大环内酯类药物治疗DPB的研究 存活率 (%) 1985年以后 (n=87) 1980 - 1984 (n=221) 1970 - 1979 (n=190) Kudoh et al (1984) 报道，EM低剂量长期疗法对弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)有显著效果 DPB：弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis) 采用大环内酯药物治疗前: 63% 采用大环内酯药物治疗后: 91% DPB的5年生存率： 抗 炎 作 用 炎症细胞因子介导的炎症反应 细菌植入、定植、繁殖 感 染 炎 症 粘膜感染与炎症的区别 单击编辑标题 单击编辑标题 大环内酯类药物抗炎机制 白细胞介素1,6,8(IL-1,6,8), 转化生长因子(TGF-b)是气道炎症主要炎症因子 NF?B(炎性反应中枢,核转录子)可调解500余种前炎或炎性因子的表达 调 节 免 疫 作 用 单击编辑标题 单击编辑标题 大环内酯类药物免疫调节机制 细菌感染 刺激 分化 活化 巨噬细胞 上皮细胞 内皮细胞 中性粒细胞的聚集 弹性酶 氧自由基 内皮细胞的损害 中性粒细胞的移行 中性粒细胞的吸附 红霉素 调节 调节 调节 调节 1 抑制中性粒细胞对上皮细胞的粘附 2 抑制中性粒细胞的聚集 3 促进巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬 单击编辑标题 单击编辑标题 抗炎和调节免疫小结 抑制黏蛋白的产生，?减少黏液分泌 抑制转录因子导致前炎细胞因子减少 改善巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬功能 增加纤毛摆动频率，改善粘液纤毛清除功能 抑制中性粒细胞趋化所致的慢性炎症反应 抑制中性粒细胞对上皮细胞的粘附、聚集，减少对上皮细胞的损害 5 1 6 4 3 2 破 坏 生 物 被 膜 单击编辑标题 单击编辑标题 生物被膜 生物薄膜是指细菌粘附于接触表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等，将其自身包绕其中而形成的大量细菌聚集膜样物。 对抗生素和宿主免疫系统具有很强的抵抗力，从而导致严重的临床问题，引起许多慢性和难治性感染疾病的反复发作。 单击编辑标题 单击编辑标题 细菌生物被膜的形成 1.自由移动有机体(细菌等)对固相表面最初的可逆性粘附。 2. 持久性的化学粘附(分泌粘蛋白)，有机体开始形成单一层面的粘液 3. 早期的垂直发展(发芽,增殖,易黏附) 。 4.形成多个塔形，菌落之间有通道(横向发展), 然后形成成熟的生物膜。 5. 成熟的生物膜能够播种/散布更多自由活动的微生物 恶性循环 抗生素渗透障碍学说 抗生素渗透障碍学说，细菌生物被膜一个很明显的特征就是细菌密度高，细菌之 间的空间狭小，并能合成数量和成分与浮游细菌差别很大的胞外基质。不溶于水的 胞外多糖是其中的主要成分，构成被膜菌生长的外环境，其三维生物被膜结构能够 对被膜菌形成有效的保护。生物被膜中大量的胞外基质以及菌株之间的狭小空间， 成为阻碍抗生素穿透生物被膜的一道屏障。在这种状态下，抗生素只能杀灭生物被 膜表面的浮游细菌，而不能充分渗透到深部细菌以形成有效的浓度。这些细菌形成 菌囊样结构，成为慢性感染的重要原因。 单击编辑标题 单击编辑标题 大环内脂与生物被膜 细菌菌膜 藻酸盐聚合体 IV型菌毛的蹭动 生物被膜形成 蹭动-细菌生物膜垂直发展的必要条件 大环内酯类本身具有抗藻酸盐作用 1 大环内酯类有效抑制由藻酸盐介导的抗原抗体反应 2 3 减少IV型菌毛引起的“蹭动” * * 1984年，日本东北大学工藤翔二教授报道，红霉素低剂量长期疗法对弥漫性全细支气管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)有效，将患者的5年生存率从原来的26%提高到94%。获得巨大的成功。 从那以后，大环内酯类药物小剂量长疗程抗炎作用的临床应用的研究报道越来越多。 中性粒细胞在炎症趋化因子的作用下聚集至炎症反应中心，?