2第一章药物的化学结构与药效关系.pptVIP

第一章 药物的化学结构与药效关系;药物为什么会产生某种药效?药效的强弱又取决于什么?;药物作用的生物学基础;药物作用的生物靶点;药物作用的体内过程;药物作用的体内过程;决定药效的主要因素有二： （1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。 （2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。 ;第一节 药物的基本结构;第二节　理化性质对药效的影响;一、溶解度和分配系数对药效的影响;分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。 主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。 引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 ≥ COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2 ;; pH分配假说（Handerson公式）;由Handerson公式得出的经验规律;酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系;多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解离度。 离子型不易通过细胞膜原因是： （1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜； （2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的运行。;;酸性药物如巴比妥类和水杨酸类 碱性药物如奎宁，麻黄碱，氨基比林 弱碱性药物如咖啡碱和茶碱 完全离子化的药物如季铵盐类和磺酸类;酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，体???吸收率降低。 碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。;第一章 药物的化学结构与药效关系 第三节　基团变化对药效的影响;一、酸性和碱性基团 ;羧酸衍生物 酯：羧基成酯后可增加脂溶性，易于吸收，而酯类药物可在体内水解成羧基而发挥作用，因此可利用这一性质把羧酸类药物制成前药，增加吸收，或达到缓释的目的。 酰胺：与受体可形成氢键或偶极结合，增加与受体亲和力。 肽为酰胺结构，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。β-内酰胺类抗生素和多肽类的胰岛素、加压素等显示独特的生物活性。 酰胺和酯存在共轭，彼此是电子等排体。以酰胺代替酯，生物活性一般无大改变。;碱性基团： 胺、肼、胍及所有含氮的杂环。 *胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。 *胺易形成铵离子，与受体的负电部位静电相互作用。 *氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。 生物活性：伯胺仲胺叔胺 季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强。但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，以致口服吸收不良，也无中枢作用。 ;二、烃基 ;三、卤素 ;3、疏水效应 ;四、羟基和巯基 ;五、醚和硫醚 ;第四节　立体结构对药效的影响 ;一、原子间距离对药效的影响： 肽键间具有很规则的空间排列： (1)a-螺旋的两个连续的螺圈间距离为5.38×10-10m； (2)当蛋白质的肽链伸展到最长时，相邻两个肽键的距离约为3.61×10-10m 。 药物的两个特定原子间的距离，恰好与这两个距离相近，或为其倍数。这种特定的原子间距离，使其电子密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物而产生药效。 ;二、立体异构对药效的影响： ;;几何异构;光学异构;光学异构;光学异构;光学异构;在医药方面，大部分的手性药物必须拥有绝对的高光学纯度，因大部分情况下被抛弃的另一种异构体有很高的副作用。 沙利度胺（反应停）事件： 20世纪60年代 镇静药，减轻孕妇的妊娠反应。 S-型：干扰胎儿发育，造成畸胎（海豹胎）； R-型：也有镇静作用，不会致畸胎。 -----促使手性药物和手性药理学的发展。 乙胺丁醇（一种抗结核药）： 一种异构体治疗肺结核，另一种可导致失明。 甲氧萘丙酸,萘普生： 一种治疗关节炎疼痛，另一种异构体引发肝中毒且无止疼效果。 ;构象异构;4.立体异构体在药物治疗中的应用： *几何异构体的理化性质各