合理联合应用抗癫痫药物.docVIP

KKME---专业医学搜索引擎/ 合理联合应用抗癫痫药物 癫痫的药物治疗经历了漫长的探索。19世纪30年代，人们开始利用动物模型来筛选有效、安全的抗癫痫药物(AEDs)。苯妥英就是这样被发现并用于临床的。1955年Weaver等在最大电休克模型上，进行了苯妥英/苯巴比妥联合用药的研究。根据测得的有效剂量(ED50)，认为该联合具有协同效应。从此，这一最早的联合用药在临床上广为应用。19世纪70年代，许多权威人士对此提出质疑，有学者重复了Weaver的实验。通过测定脑与血浆中苯妥英、苯巴比妥的浓度，计算有效浓度(EC50)，发现该联合不过是一种相加效应，并无协同效果。Weaver利用ED50得出“协同”效应的原因在于，他们认为苯妥英与苯巴比妥之间的相互作用主要是药效学上的而非药代动力学上的。事实上，苯巴比妥可抑制苯妥英的代谢。而且在雄性SD大鼠模型中，苯妥英的半衰期仅0.5小时，若电休克实验前2小时给予苯巴比妥，实验中所需苯妥英的剂量肯定较单独给药时低。此后的50多年里，联合用药一方面缺乏有力的科学依据，另一方面被认为不良反应大，费用高，患者顺应性差，受到冷落。然而，约50%的严重癫痫患者，单药不能有效控制。联合用药在此后又重新受到重视。 一、联合用药的目的与标准 所谓联合用药是指依据循证医学的原则，证实具有协同效应，耐受性好、不良反应少的AEDs联合方案。联合用药旨在提高有效性(即提高疗效、增加耐受性)，有效治疗单药方案难治的癫痫。联合用药的选药标准：(1)药物间的相互作用少;(2)中毒发生率低;(3)选择作用机制上相同或完全不同的两个药。 二、联合用药的研究方法 联合用药需从药效学和药代动力学角度，进行动物与临床实验，测定血清药物浓度(如可能，应测脑组织中的药物浓度)，评价其疗效、毒性、药物间相互作用等。 Isobologram是检测服用药物间相互作用的理想方法，其原理是：联合药物A、B(A药剂量为da，B药剂量为db)，所产生的总效应为T;当单用A药时，需剂量Da才能达到T效应;当单用B药时，需剂量Db才能达到T效应。由此可据算式：da/Da+db/Db判断联合药物A、B间的相互作用。若等于1，则为相加效应;若gt;1，则为协同效应;若lt;1，则为拮抗效应。不管单个药物的剂量-效应关系如何，都可据此算式进行联用药物间相互关系的探讨。临床上，联合用药通常只用于难治性癫痫，故在一般动物模型中有效的组合不一定具有临床实用价值，需在难治性的杏仁核点燃模型中进行实验。 临床研究中，没有研究AEDs药效学相互作用的直接方法，以下两类设计可得出较确切的结果。设计一：患者对A和B单药方案无效，联合用后有效;设计二：将待研究的AEDs与不同的传统AEDs联合，选取有效组合。研究中需运用药物负荷(drugload)概念。药物负荷的计算方法有两种：①处方日剂量/规定日剂量(PDD/DDD);②监测血清浓度/平均治疗浓度(OSI/ATL)。联合用药的总药物负荷等于所联药物PDD/DDD或OSI/ATL之和，例如联合药物a、b，若a药的PDD为PDDa，DDD为DDDa;b药的PDD为PDDb，DDD为DDDb。那么，总药物负荷=PDDa/DDDa+PDDb/DDDb，此值既可有效地判断中毒可能性大小(大者容易中毒)，又可进一步探讨其有效性是因疗效的提高，耐受性的增强，还是二者均有。如果是疗效提高了，那么两组的药物负荷将大致相等;如果是耐受性增强了，那么治疗组的药物负荷将比其他组高。由于OSI/ATL是根据药物血清水平进行计算的，比PDD/DDD更能反映不同药物的药代动力学差异。另需确定平均中毒浓度(AtoxL)，计算总中毒负荷(OSI/AtoxL)，此即不良反应相关的药物负荷。这些方法的不足在于未考虑脑组织中的药物浓度与代谢影响。 三、联合用药的依据 癫痫综合征和痫性发作的类型复杂多样、机制深奥难解，而几乎所有AEDs都具有多重作用机制，抗癫痫谱较复杂。故合理联合用药是一个相对的、动态的概念，“合理”的程度取决于对癫痫综合征、痫性发作、AEDs作用机制及AEDs间药代动力学理解的深浅。 1.从痫性发作机制考虑联合用药过去的10多年里，我们对痫性发作机制有了更多的理解。痫性发作过程包括3个主要事件：启动、扩散、停止，主要由离子通道和神经递质-受体机制介导完成。钠传导对痫性活动的启动与维持起重要作用;钙传导也参与了启动与维持过程并与神经细胞的损害有关;钾传导对痫性放电的停止极为重要。参与痫性发作的神经递质主要有抑制性递质γ氨基丁酸(GABA)和兴奋性递质谷氨酸。这些机制都是AEDs潜在的作用靶位。有理由假设，若对痫性发作的不同环节进行干预，则可获得一个理想的联合用药模式