蛋白磷酸化与蛋白激酶课件.ppt

蛋白磷酸化与蛋白激酶;一、 蛋白激酶　;　;　;　　;　　;1.　催化结构域/亚基 　　催化核心含有12个高度保守的亚区。 　　功能： 　与蛋白质或多肽底物结合； 　与磷酸供体ATP/GTP结合； 　转移磷酸基到底物相应的氨基酸残基上。 ;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;3.　双重特异性蛋白激酶 　　是既能使丝氨酸/苏氨酸磷酸化也能使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。 　　MAPK上游激酶MAPKK或MEK（MAPK/ERK kinase）是一个双重特异性蛋白激酶，能使MAPK分子中的Thr185和Tyr187磷酸化而使该酶激活。 ;　;　4.　组氨酸蛋白激酶（Histidine Protein Kinase，HPK） 　　　 HPK是磷酸化底物蛋白分子中组氨酸咪唑氮的激酶。 　　　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　;　 　　　一些游离于胞质中的激酶如Src和JAK家族，通过与受体胞内区、质膜或上游其他信号蛋白的结合，参与受体介导的跨膜信号转导。 ;　　一些蛋白激酶作为胞内信号分子的直接或间接的底物，被胞内信使激活后，通过对下游蛋白的磷酸化反应，控制信号转导途径中其他酶类或蛋白质的活性，介导信号的转导和放大，并最终引起细胞对胞外信号的反应。 　　如MAPK家族。;　 　　　整合素和生长因子受体可以形成复合物，使其在无配体结合情况下自主磷酸化，导致信号转导。 ;（四）蛋白激酶间的相互调节　;　;　 　　　不同信号途径间的交谈（cross-talk），即一条信号通路中的激酶作为另一条信号通路中激酶的底物。 ;　;　;　蛋白激酶之间相互调节过程中，如何选择特异性底物是保证其功能的基础。支架蛋白与激酶形成的复合物是决定信号转导特异性的关键。;　 　　;二、蛋白磷酸酶　;　;　　;　;　　由催化亚基（C亚基） 、调节亚基（A亚基）和可变调节亚基（B亚基）组成异三聚体。 　　PP2A选择性地使Ser或Thr脱磷酸，对调节代谢的酶、信息传递中的蛋白激酶及转录调控???子等起调节作用，从而影响细胞周期和细胞转化等。　　; 　; 　;　　又名钙调神经磷酸酶（calcineurin，Cn或CaN）。 　　由催化亚基（A亚基，CnA）和调节亚基（B亚基，CnB）组成。 　PP2B在激活T细胞的Ca2+信号转导通路中发挥关键性的作用。;　;　;　　包括SIT4、PP5、PPQ、PPV、PPX、PPY、PPZ等。;　　　　PP2C是PPM家族的典型成员。其最大活性需要Mg2＋。 　　　 PP2C? 和PP2C? 都含有功能性的核定位信号。;　;　;　　　PP1能使cAMP反应元件结合蛋白（CREB）脱磷酸化，失去转录活性。 ;　　PP1和PP2B能使S6蛋白脱磷酸，而PP2A能使S6K脱磷酸并失活。 ;　;　 　　　抑制PP1和PP2A的脱磷酸能使细胞发生转化。 ;　;　　　长时程抑制（long-term depression，LTD）和长时程电位（long-term potential，LTP）在学习和记忆的信息储存中有重要作用。LTD中的起始磷酸酶是钙激活的PP2B。 ;7.　细胞周期的调控 　　;　;　;　　　受体型的PTP超家族有80多种，以SHP-1、SHP-2和CD45为代表。 　　　结构： 　　　催化域活性中心保守序列中Cys对酶的活性至关重要。 　　　调节序列有SH2区、配体结合区和定位信号序列。; 　非受体型PTP以PTP1B为代表。 结构： 　催化结构域 　调节序列 　转移活性序列。 ;　2.　 PTP的分类 　（1）受体型PTP 　　; 　　;（2）非受体型PTP 　;　;　;　2.　调节抗原受体介导的信号转导过程 　　　;3.　参与黏附分子介导的信号转导 　　多种PTP在氨基端具有与细胞黏附和细胞骨架结合蛋白同源的结构域，可通过脱磷酸作用参与细胞黏附反应和黏附分子介导的信号转导。;　 　　　;　;　;　;三、以蛋白激酶为靶位的药物治疗策略　;　;　　;　2.　非受体酪氨酸蛋白激酶 　 　3.　磷脂酰肌醇3-激酶 　　 ;　4.　信号转导丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 　　　;　5.　周期素依赖性蛋白激酶和其他细胞周期调控激酶 　　　;　;　　;　2.　针对ATP位点中所有残基 　　　ATP结合位点的氨基酸残基共同形成一种独特的形态结构，是抑制剂选择性作用的结构基础。