药物对心血管系统的毒性作用讲义.ppt

（1）目前临床应用的四类抗心律失常药都有致心律失常病例。 1. 抗心律失常药致心律失常 诱发心律失常的药物 类别 药理学作用 代表药 ⅠA 抑制快速动作电位爆发和降低传导速度（钠通道阻断）及显著延长复极化过程（钾通道阻断） 奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺 ⅠB 抑制异常组织快速动作电位的爆发（正常组织不起作用），加速复极化 美心律、利多卡因、妥卡尼 ⅠC 显著抑制快速动作电位的爆发，降低传导速度（钠通道阻断），但对复极化过程不起作用（少或无钾通道阻断） 普罗帕酮、恩卡胺、氟卡胺 Ⅱ 阻断β-肾上腺素受体 普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔 Ⅲ 主要阻断钾通道和减缓复极化（少或无钠通道阻断） 索他洛尔、胺碘酮、溴苄乙铵 Ⅳ 阻断L型钙通道 维拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平 表9-1 抗心律失常药分类 CAST研究 抑制心律失常研究 Cardiac?Arrhythmia?Suppression?Trial 是一个随机、设安慰剂对照组，有美国、加拿大和瑞典三个国家27个中心上百家医院参加的临床试验。其目的是研究是否抑制心梗后无症状性或轻度症状的室性心律失常可以降低心律失常引起的死亡率。随访期从1987年6月开始，计划到1992或1993年结束。由于该试验过程中，药物治疗组心律失常的死亡率、非心律失常死亡数和总死亡数均高于安慰组。不得不提前中止试验。 CAST-I： 对氟卡胺或恩卡胺的研究； CAST-II：试验是在终止对氟卡尼或恩卡尼的研究，继续对莫雷西嗪的研究。结果2周小剂量试验发现莫协西嗪治疗组也增加死亡率；且长期治疗也难有改善存活率的可能性。 患者: 1727名患者（730人服用氟卡胺flecainide或 恩卡胺encainide，272人服用莫雷西嗪，725人服用安慰剂） 实施期间:1987年6月-1989年4月（CAST1） -1991年8月（CAST2） 随机接受氟卡胺、英卡胺及安慰剂治疗的 1455例病人试验期发生的重要事件??????——————————————————————————————???????????变??量???????????氟卡胺或恩卡胺（n=730）???安慰剂?(n=725)??????—————————————————————————————— ???????平均治疗时间（天）?????????? ? 293????????????????? 300???????心律失常或心脏骤停???????性死亡?????????????????????????33?(4.5%)????????????9(1.2%)???????其它心脏性死亡??????????????? 14???????????????????6???????非心脏性或未分类???????死亡或心脏停搏??????????????????9???????????????????7???????总死亡或心脏停搏???????????????56（7.7%）??????????22?(3.0%) —————————————————————————————— ?????? CAST: Cardiac Arrhythmia Suppression Trial All-cause mortality Days after randomization 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 85 90 95 100 Survival (%) Placebo (n=725) Encainide or flecainide (n=730) CAST Investigators. N Engl J Med 1989; 321 :406 – 12. P=0.0003 80 （2）抗心律失常药致心律失常的危险性 ? 抗心律失常作用与致心律失常作用成正比：如氟卡胺。 ? 心律失常危险性越大，致心律失常的发生率越高。 ? 左心室功能越差，致心律失常的发生率越高。 （3）药物及其所致心律失常的类型 ? 缓慢性心律失常： ? QT间期延长： ? 室性心律失常： * 药物对心血管系统的毒性作用 心血管系统的组成 一、概述 新药临床前一般药理学研究内容的要求，主要体现在： 1、精神神经系统 2、心血管系统 心率、心电、血压。 综合评价药物对心血管系统的影响。 3、呼吸系统 心肌细胞的结构 特点： 与骨骼肌相比，有更多的线粒体。 心肌易受影响的两个机制： 1、能量的利用： 2、细胞内钙离子的移动： 二、毒性作用 （一）、动脉粥样硬化 （二）、心肌炎 （三）、心包炎 （四）、心肌病