药物微粒分散系节脂质体讲义.pptVIP

药物微粒分散系节脂质体;一、脂质体的概念;二、脂质体的发展简况 1965年英国Bangham发现磷脂在水中形成多层囊泡—脂质体 1988 益康唑脂质体凝胶（Pevery Lipogel）瑞士等国上市 1990 两性霉素 B脂质体（AmBisome）爱尔兰上市 1995 阿霉素长效脂质体美国上市，第一个抗癌药脂质体 1996 柔红霉素脂质体（DaunoXome）美国上市 阿糖胞苷脂质体（DepoCyt）、制霉菌素脂质体（Nyotran）、胰岛素脂质体（DepoInsul）、紫杉醇脂质体等。;三、脂质体常用的膜材 （一）中性磷脂 磷脂酰胆碱(PC),合成二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、磷脂酰乙醇胺(PE)等。 （二）负电荷磷脂（酸性磷脂） 磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)等 （三）正电荷脂质 正电荷脂质均为人工合成产品，在基因的传递系统中应用非常普遍，有硬脂酰胺(SA)、胆固醇衍生物、油酰基脂肪胺衍生物等。 （四）胆固醇(cholesterol) ;磷脂的结构; 卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式 ;脂质体的结构图示;单室脂质体的结构图 ; 多室脂质体的结构图 ;1.相变温度;2.膜的通透性 脂质体是半通透性膜。 对于在水和有机溶剂中溶解度都非常好的分子，易于穿透磷脂膜。 钠离子和大部分物质在相变温度时通透性大。;3.膜的流动性 胆固醇具有调节膜流动性的作用，被称为脂质体的“流动性缓冲剂”。当在脂质体膜中加入50%（mol/mol）胆固醇时，可使脂质体膜相变消失。 当低于磷脂的相变温度时，加入胆固醇可使膜有序排列减少，流动性增加； 当高于相变温度时，加胆固醇可增加膜的有序排列，减少膜的流动性。;4. 脂质体的荷电性;五、脂质体的分类 (一)按结构类型分 1. 单层脂质体( unilamellar vesicles, ULV) 球径0.02~0.08μm为小单室脂质体(single unilamellar vesicles, SUV)， 球径0.1~1μm为大单室脂质体(large unilamellar vesicles, LUV) ， 2. 多层脂质体(multilamellar vesicles, MLV) 球径 1~5μm，较大 ;(二)根据脂质体性能分类： 1. 普通脂质体 普通脂质体用一般磷脂制备而成，主要被网状内皮系统吞噬, 从而使所包载的药物在肝、脾、肺和骨髓 等富含吞噬细胞的组织器官内蓄积。 2. 长循环脂质体 又称隐形脂质体 ( stealth liposomes) , 由聚乙二醇修饰的 磷脂组成。;3. 特殊功能的脂质体;（3）配体修饰脂质体：掺入或化学键连接靶向功能配体于脂质体上，具主动靶向性。 （4）免疫脂质体：脂质体表面???接抗体，对靶细胞进行识别，提高脂质体的靶向性。如在丝裂霉素（MMC）脂质体上结合抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体3G 制成免疫脂质体，在体内该免疫脂质体对胃癌靶细胞的M85杀伤作用比游离MMC提高4倍。 （三）按脂质体荷电性分类 正电、负电、中性脂质体;六、脂质体的功能;脂质体的应用 1. 抗肿瘤药物载体：降低用量、提高疗效、降低毒副作用 2. 抗寄生虫药物载体：利什曼病、疟疾、肝寄生虫病 3. 抗菌与抗病毒药物载体：两性霉素B 4. 解毒药物载体：金属螯合物 5. 生物活性物质载体：多肽和蛋白质类药物，酶的载体 6. 抗结核药物的载体 7. 在遗传工程中的应用：DNA、RNA载体 ;七、脂质体的作用机制 脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞(endocytosis)、融合(fusion)等。 吸附是脂质体与细胞作用的开始，受粒子大小和表面电荷等因素影响； 脂质交换是脂质体的脂类与细胞膜上脂类发生交换； 内吞作用是脂质体被作为外来异物吞噬，通过内吞，脂质体能特异地将药物浓集于起作用的细胞内； 融合指脂质体的膜与细胞膜融合进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物。 渗漏 磷酸酯酶消化：肿瘤中更易释放;八、脂质体的制备方法 ;（二）过膜挤压法 通过挤压使脂质体通过固定孔径的滤膜，脂质体粒径变小。 聚碳酸酯膜（polycarbonate membrane） （三）French挤压法 French压力室，高压，30-80纳米 ;（四）逆相蒸发法;（五）化学梯度法;九、脂质体的分离与灭菌;十、脂质体的质量评价 ;（二）形态、粒径及其分布 　　 1. 光学显微镜法 2. 电子显微镜法 ：负染法、冰冻蚀刻法 3. 激光散射法 （三）表面电性：显微电泳法、荧光法 （四）泄漏率的测 泄漏率=（贮存后泄漏到介质中的药量/贮存前包封的药量）×100％ （五）磷脂