AMK研究进展.pptVIP

3.AMPK对胰岛β细胞功能的影响 尽管激活AMPK可增加肌肉对葡萄糖的摄入，减少肝脏葡萄糖的产出，维持血糖的正常，但AMPK对胰岛β细胞中胰岛素的合成与分泌的影响目前仍有争议。 在研究AMPK对胰岛B细胞胰岛素释放的分子机制研究中发现，AMPK在调控胰岛素释放的信号通路上游发挥作用。但也有报道高浓度葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用则被AMPK激活所抑制，具体的分子机制尚不清楚。 * AMPK不仅可以影响与胰岛素分泌相关蛋白的表达，还能调节胰岛素分泌的终末步骤，包括囊泡的迁移以及囊泡的胞吐作用。过表达AMPK可以抑制葡萄糖对囊泡迁移的刺激作用，减少与胞膜融合的囊泡数，但不影响囊泡与胞膜融合的动力学，其机制是囊泡转运体系中的组成成分可被AMPK磷酸化，从而抑制低糖条件下囊泡向胞膜的迁移. AMPK在调控胰岛素释放的信号通路上游发挥作用。在大鼠胰岛和MIN6 β细胞中，葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用可被AICAR或过表达AMPK的腺病毒所阻断。因此研究认为葡萄糖对AMPK的抑制效应在葡萄糖刺激胰岛素分泌中起重要作用。 * AMPK的激活可通过减少胰岛β细胞的脂毒性和抗 β细胞凋亡来改善β细胞功能。胰岛β细胞中聚集的脂肪酸和甘油三酯可减弱葡萄糖对胰岛素分泌的调节，即胰岛β细胞的脂毒性作用。 AMPK的激动剂AICAR可减少内源性SREBP-1C和FAS基因的表达，并减少细胞内甘油三酯的含量 。在过表达SREBP-1C造成的β细胞脂毒性模型细胞中，给予AICAR可磷酸化AMPK和ACC，增加游离脂肪酸的氧化，部分逆转甘油三酯的聚集，改善葡萄糖对胰岛素分泌的调节作用。 * 4、对胰岛素信号传导影响 AMPK能磷酸化IRS-1的第789位丝氨酸，这种磷酸化加强了胰岛素信号传导，与胰岛素刺激的IRS-1偶联的PI3K活性增加有关。 * 六 AMPK对心血管系统的调节作用 目前的研究主要集中在AMPK对缺血再灌的保护作用方面。实验证明，心肌缺血时，AMPK可被缺氧和氧化应激而激活。而AMPK的活化对缺血再灌具有保护作用，是应激状态下维持心肌能量稳态所必须的。 AMPK对心肌的保护作用可能是通过以下几个机制： ① 在心脏，AMPK可直接磷酸化并激活磷酸果糖激酶 2，产生2，6一二磷酸果糖，后者通过激活6磷酸果 糖-1激酶增加糖原的分解； ②AMPK在心肌缺血时可增加葡萄糖的摄入和糖酵解； ③ 减少在缺血和再灌时心肌的损伤和凋亡。 * AMPK是一种保护性蛋白激酶，对缺血性心肌损伤具有重要的防护作用。当心肌缺血时，免疫调节因子MIF(巨噬细胞移动抑制因子)可调控AMPK活性 而当MIF缺失时，上述调节会失控。 * 另外，心肌缺氧时AMPK的激活还可以抑制蛋白合成，改善心肌肥大。在蛋白合成过程中，真核延伸因子-2(eEF2)可调节蛋白的转录，参与肽链的延长，其活性可被eEF2激酶通过磷酸化而抑制。p70S6激酶则可通过磷酸化eEF2激酶或核糖体蛋白S6来调节蛋白的合成。而p70S6激酶的活性受mTOR (mammalian target of rapamycin)的蛋白调控。mTOR是蛋白质翻译中的重要调节物，生长因子可激活它，而营养撤除可抑制其介导的信号通路。AMPK 的激活通过对mTOR 的ser-2448位的磷酸化，而抑制其对p70S6激酶的活化，并增加eEF2的磷酸化。AMPK的激活在心肌缺氧时对改善心肌肥大具有重要意义。 AMPK还可以调节离子通道，改善心脏的传导功能。 * 有研究发现，AICAR、脂联素及胃肠道来源的激素Ghrelin等通过AMPK直接或间接地对心血管具有保护作用。 AMPK对血管内皮具有保护作用可能是通过以下几个方面： ① 抑制高糖引起的血管内皮细胞中caspase-3的活 性，减少细胞凋亡 ； ② 激活AMPK可抑制ACC的功能，促进内皮细胞对FFA的 氧化，拮抗FFA造成的内皮细胞脂毒性 ； ③ 抑制ROS和NF-kB的活性以及炎性因子的产生 ； ④ 内皮中的AMPK还可以通过磷酸化丝氨酸1177位点， 激活一氧化氮合酶，增强内皮依赖性的血管舒张。 * * 存在一些问题 (1)虽然AICAR作为AMPK的激活剂得以广泛应用，但AICAR并非AMPK的特异激活剂，加之缺乏特异性AMPK抑制剂，因此，对AICAR激活AMPK的效应难以作出正确评价 (2)人们对AMPK的上游激酶AMPKK的认识还相当有限，迄今为止仅探及唯一一种肿瘤性抑制激酶LKB1，进一步深入研究AMPK上游激酶，无疑将有助于对完整AMPK级联系统的认识。 * 白藜芦醇(Resveratrol), AMPK活性与脑健康 核呼吸因子1（NRF-1）是转录激活线粒体转录因子A（mtTFA）和线粒体