恶性黑色素瘤诊治方法-内科进修生班.ppt

3. CCI-779 Temsirolimus (TEMSR, CCI-779) mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）抑制剂 Mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathways. Activation of mTOR via growth factors and environmental nutrients downstream signaling from mTOR. Overall Survival by Treatment Arm IFN (Arm 1) TEMSR (Arm 2) TEMSR + IFN (Arm 3) n 207 209 210 Deaths, n (%) 149 (34) 141 (32) 152 (34) OS, median (95% CI), mos 7.3 (6.1, 8.9) 10.9 (8.6, 12.7) 8.4 (6.6, 10.2) Protocol-defined comparisons NA Arm 2: Arm 1 Arm 3: Arm 1 OS, hazard ratio (95% CI) NA 0.73 (0.57, 0.92) 0.95 (0.76, 1.20) OS, log-rank p NA 0.0069 0.6912 CCI-779一线治疗转移性肾癌 ? gr asthenia 27% 12% 30% ? gr anemia 24% 21% 39% ? gr dyspnea 8% 9% 11% 4.Avastin 人源化抗VEGF单克隆抗体 pVHL与HIF的相互作用及其信号转导。(a) Von Hippel–Lindau基因编码的蛋白(pVHL)是肿瘤的抑制蛋白，在有氧的情况下能结合HIF-α形成复合物。此复合物随后被蛋白酶降解。(b)在pVHL突变或功能异常或缺氧时，此复合物不能形成，并导致HIF-α的聚集。随后， HIF-α转移至细胞核，与HIF-β形成二聚体, 导致一些乏氧可诱导的基因转录，如某些生长因子VEGF, PDGF, bFGF, 促红细胞生成素和TGF-α Avastin联合Tarceva治疗转移性肾癌 Avastin 10mg/kg/2w, Tarceva 150mg,daily 8周后评价，有效和SD继续，每8周评价1次，共12个月 为什么分子靶点药物在肾癌能够成功？ 分子靶点治疗的五重效应 直接抑制靶点的信号通路，抑制靶细胞 肿瘤血管正常化，改善组织缺氧、增加小分子弥散 增加血管内皮对化放疗的敏感性 抑制肿瘤细胞再增殖（直接、间接） 免疫效应(抗原释放、调节Tr、 DC、 NK、CTL、诱导抗独特型抗体） ”抗血管生成”是分子靶点药物的共同机制 Avastin –VEGF C225- EGFR- VEGF＋直接抑制血管生成 Herceptin－Her2 Iressa/Taceva-EGFR Glivec－kit/PDGFR Sutent/Sorafenib-多靶点（VEGFR／EGFR/PDGFR/kit….) Avastin→ ←C225 Herceptin→ VEGF/VEGFR通路 “肿瘤血管正常化” 异常肿瘤微血管 高组织静水压 组织缺氧 渗透障碍 肿瘤细胞静止 药物浓度低下 对放化疗不敏感 抗血管生成机制2：抑制再增殖 Gompertzian生长曲线 －剂量密度化疗 Norton－Simon假说（1977年） 实体瘤细胞增殖不是对数生长，而是符合Gompertzian曲线，即肿瘤较小时肿瘤倍增时间较短，肿瘤较大时肿瘤倍增时间较长 化疗使指数生长肿瘤生长曲线右移 肿瘤生长呈Gompertzian曲线时，间隙3－4周的常规化疗不能有效减少肿瘤细胞数 当肿瘤缩小时，只有增加化疗密度才能减少Gompertzian生长肿瘤的细胞数量 化疗间期抗血管生成 Avastin 每2周1次 C225 每周1次 小分子靶点药物 长期服用 肾癌的分子机制 可以推广到其它实体瘤吗？ 启 示 分子靶点药物（Sorafe