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注射制剂无菌保证工艺研究与验证技术要求 专 题 研 讨 会 国家食品药品监督管理局药品审评中心 2007 年 11 月 16 日 北京 注射剂无菌保证工艺研究与验证的原则性要求 一、前言 1、“欣佛”事件的启示。 2、在审注射剂品种的妥善处理。 3、前期的工作：中心各层面对注射剂灭菌检查学术活动对国外相关技术指导原则的学习、参考组织展 开对灭菌工艺的实地调研。 4、起草经过： ·2006年 11月起先后组织三次实地调研，根据调研报告提出初步的原则要求，经部间协调会讨论形成 修改稿。 ·经主任办公会先后三次审核，提出了更细致全面的要求，相关人员对此反复进行讨论与修改，使之更 趋完善。 ·2007年 8月 14日中心正式印发并上网公布。 5、该过程充分反映了问题的复杂性与重要性，体现了药品审评中心对此的高度重视。 二、整体考虑 1、 面临主要问题： ·注射剂灭菌工艺不合理 ·注射剂剂型选择不合理 ·灭菌工艺研究不全面 ·灭菌工艺缺乏必要的验证 ·GMP与发达国家要求还存在差距，理念与认知不到位。 2、 现阶段拟着重解决的问题 ·提升理念与认知：无菌检查的局限性、验证的重要性等 ·注射剂剂型改变的合理性：无菌保证水平的高低、稳定性的考虑。 ·不合理的灭菌工艺:将 F、SAL引入工艺评价中 0 3、 实施中的关注点 ·涉及的品种广、时间紧 ·技术难度大、缺少理论与实践经验 ·对临床安全有效性可能产生的影响 ·与药监系统相关部门的共同实施 ·充分认识其现实性、以实践促进完善 三、具体原则及要求 （一）基本概念： A）与产品无菌保证相关的所有工艺体系 ·环境 ·设备 ·原材料 ·灭菌工艺 ·生产过程控制 ·人员卫生 B）注射剂无菌保证工艺主要为： ·终端灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上，灌封后湿热灭菌。 ·无菌生产工艺：无菌系统环境下，通过除菌过滤或无菌操作，消除导致污染的可能性而保证。 ·无菌保证水平：（SAL，Sterility Assurance level） SAL = F/ D － lgN 0 121 0 F ：标准灭菌时间 N ：灭菌前染菌量 0 0 D121：121℃下灭杀微生物 90%或残存率为 10%时所需的时间 SAL：为产品经灭菌后微生物残存概率的负对数 lgN F0 值既标准灭菌时间， 相当于产品在 121℃下的灭菌时间 lgN F D ×（lgN －lgN ） 0 0 121 0 t