治疗TKI耐药性胃肠间质瘤所面临挑战.pdfVIP

治疗TKI 耐药性GIST 所面临的挑战 Jean-Yves Blay, MD, PhD:大家好，欢迎观看本节目。我是Jean-Yves Blay。我是肿瘤内科学教授，工作地点在法国里昂。欢迎您观看“治疗TKI耐药性GIST所面临的挑战”。首 先，我们来给胃肠道间质瘤(GIST)患者对当前已有的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗耐药性下定义。 /viewarticle/780927 治疗TKI 耐药性GIST 所面临的挑战 GIST是一组异质性的肿瘤，其分子亚型各不相同。KIT突变较为常见，其次为PDGF受体α突变。在KIT突 变体和PDGF受体突变体中，存在伊马替尼敏感型、舒尼替尼敏感型、伊马替尼耐药型及舒尼替尼耐药型 。这些就是GIST不同的疾病分类类型。现在我们已知，GIST很可能包括至少10种不同疾病，其标准治疗 也各不相同。 /viewarticle/780927 治疗TKI 耐药性GIST 所面临的挑战 GIST的突变中包括抗激酶型突变，这种突变对标准一线伊马替尼治疗耐药。带有PDGF受体α突变患者的 D842V突变体及NF1肿瘤即是这种情况。在这种情况下，这些原发性难治型肿瘤对GIST的标准一线治疗 （即伊马替尼）耐药。采用伊马替尼或舒尼替尼能在一定程度上控制肿瘤的患者也可能发生耐药。这种 情况很棘手，因为继发性耐药与显著的肿瘤异质性水平有关。在不同的转移灶和相同转移灶的不同部位 可以观察到继发性突变的差异性，这反映了疾病进展时的分子异质性。这种分子异质性对于治疗而言非 常棘手，因为其编码的激酶有时对二线、三线及四线治疗耐药，有时又部分敏感。 那么，当前处理和克服耐药有些什么策略呢？ /viewarticle/780927 治疗TKI 耐药性GIST 所面临的挑战 第一个策略是检查对治疗的依从情况。口服治疗对某些患者而言是一个问题，并非所有患者均能很好地 依从治疗。有些患者不能很好地按照治疗时间表服药，有时会经常地漏服药。这种情况见于慢性髓细胞 性白血病患者及GIST患者。自以往3期临床试验的经验可知，这种情况会显著地影响耐药性并发生疾病 继发性进展。因此，应适当地监测患者的治疗依从性。 /viewarticle/780927 治疗TKI 耐药性GIST 所面临的挑战 什么是伊马替尼暴露？已有几项试验研究了接受一线治疗的患者体内的伊马替尼谷浓度水平，结果显示 谷浓度水平可能与接受伊马替尼作为一线治疗的患者的疾病进展风险相关。特别是B2222试验报告了这 种情况，一项更大患者系列的4期研究也提示了这种情况，证实了伊马替尼的谷浓度水平值得进一步探讨 。不过，还需要进一步研究才能回答这个问题。 /viewarticle/780927 治疗TKI 耐药性GIST 所面临的挑战 我已经说明了治疗依从性以及对伊马替尼适当暴露的作用。我们也知道，对于患有晚期GIST的患者不应 停止伊马替尼治疗。在BFR14研究中，治疗中断被随机分配在1年、3年和5年时。与此相关的是，疾病再 次进展的危险性显著增加，对于1年和3年中断的中位数时间为6个月，而对于5年中断的中位数时间为12 个月。尽管再次开始伊马替尼治疗的患者多数能实现肿瘤受控，但是这项研究并未明确对发生继发性耐 药的影响。治疗中断对总体生存率(OS)的影响也还不清楚。这项研究的把握度尚不足以回答这个问题。 因此，作为一项标准，伊马替尼治疗在接受伊马替尼作为一线治疗的晚期患者中不应中断。 /viewarticle/780927 治疗TKI 耐药性GIST 所面临的挑战 一旦确认患者已经采用了这一治