新型异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成、活性评价.docVIP

兰州大学硕士学位论文 新型异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成、活性评价 兰州大学硕士学位论文 新型异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成、活性评价 第一章 研究背景 1.1 引言 全球癌症的发病率正以每年3%的速度迅速递增, 2000年全球癌症死亡人数已突破700万大关，占全部死亡人数的12%。按照这样的趋势预算到2020年每年新发生的患者将达1500万人。我国的癌症发病率与死亡人数也呈明显的上升趋势。据统计资料显示[1]，对于我国一些大中城市居民来说癌症已成为第一大死亡原因，在我国的北京和上海癌症死亡率分别占总死亡率的24%和26%，这意味着在这两大城市中每4个死亡的人中就有1个是死于癌症。近几十年来我国的癌症发病情况也日趋严重,不仅发病率一直节节攀升，而且癌症的普发种类也有所变化：原来在高发癌之列的胃癌、鼻咽癌、宫颈癌、食管癌以及阴茎癌等的发病率有所下降；但结肠癌、肺癌、乳癌和前列腺癌等的发病率却显著升高，这几种癌症在大型城市和沿海发达地区发病率的升高尤为明显。 现代肿瘤的治疗，始于19世纪末蓬勃发展起的外科学对癌症的战斗。之后，放射性物质的发现开辟了抗肿瘤的另一战场。而在本世纪初,抗肿瘤的化学药物投入使用，至此便形成了现代医学治疗肿瘤的三大手段。Lissane是最早尝试用化学疗法治疗肿瘤的人，1865年他应用Fowle氏溶液治疗白血病。1937年Laeassagne用睾丸酮预防动物乳腺癌，几年后Hugglus应用雌激素治疗前列腺癌获得成功，为肿瘤的内分泌治疗奠定了基础。1940年放射菌素D的抗肿瘤作用被发现,为肿瘤化学治疗的进一步发展创造了有利条件。更有意思的是，二次世界大战中的秘密气体战计划使人们认识了一种抗癌烷化剂——氮芥，它具有使骨髓和淋巴细胞减少的功能。紧接着，一些抗肿瘤新药如5-氟尿嘧啶和环磷酰胺相继被发现,使化学疗法的应用更为普及。Karnofsky1965年提出Medieal Oneology概念，即肿瘤内科学，标志肿瘤化疗学科正式确立，使临床抗肿瘤治疗不仅仅局限于新药研发，还包括免疫学、细胞增殖动力学等。学科完善迅速促进了联合化疗、手术辅助化疗等肿瘤治疗手段的不断革新，但临床实践中肿瘤化疗的治疗地位不但没有削弱，仍稳踞主导地位。 肿瘤化学疗法的不断完善、新给药策略和新药的不断出现使人们相信化疗是一项不可或缺的肿瘤防治手段。药物疗法在肿瘤及其综合治疗、延长肿瘤患者生存时间和提高他们的生活质量方面都具有积极肯定的和不可替代的作用。目前肿瘤化疗应用主要有：（1）根治：化疗敏感肿瘤细胞，如睾丸癌、霍奇金病等肿瘤细胞，积极治疗使治愈完全有可能。（2）辅助性化疗：肿瘤放疗或手术后以防其转移或复发，辅以化疗去除源于原发病灶的微转病灶。（3）术前化疗又称新辅助化疗，对于远端易转移肿瘤，如肺癌、乳腺癌等癌症，术前化疗可降低肿瘤负荷、迅速抑制其转移，为手术治疗或放疗成功奠定基础。（4）姑息治疗：有些肿瘤，如前列腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、结肠癌、骨肉瘤等的化疗敏感性差，仅有少数病例可通过治疗暂时性获得瘤块缩小，并且过分积极治疗可起到负面作用，所以姑息性化疗不过分追求药到病除的效果，其治疗主要立足于延长生存期和缓解症状。（5）生物化疗：综合应用生物和化学治疗，其中肿瘤分子靶向治疗成绩斐然，如常规化疗无效的晚期癌症，目前临床应用的标准化疗方案主要为综合化疗：单用特罗凯（erlotinib）或联用健择和易瑞沙（gefitinib）治疗晚期非小细胞肺癌；美罗华（Rituximab）+ CHOP联用治疗CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤；联用CPT11+艾比特斯（Erbitux）治疗结直肠癌；联用TAX/NVB +贺赛汀（Herceptin）治疗Her-2阳性乳腺癌；单用格列卫（Glivec）治疗脑胶质瘤、小细胞肺癌和胃肠恶性间质瘤等实体瘤。 早期癌症化疗药多为细胞毒类，“敌我不分”对增殖较快的正常细胞和肿瘤细胞缺乏选择性，导致严重的化疗毒副作用，加之耐药性，甚至多药耐药性，往往造成临床癌症化疗失败。21世纪在分子水平上研究肿瘤致病、发病和治疗的分子病理学、细胞生物学、分子生物学等学科迅猛发展，临床对肿瘤发病机理和治疗途径的理解更深入，发明了健择、奥沙利铂、伊立替康、紫杉醇以及多西他赛等，使肿瘤临床治疗现状大为改观。一系列肿瘤治疗的新理念、新手段相继涌现：临床多中心随机调查与meta分析，以及多学科综合应用治疗手段的加强，使肿瘤治疗疗效不断攀升，在临床应用中切实可行的新方案层出不群，如近期研究之一，分子靶向肿瘤治疗令人鼓舞而颇受嘱目，亦是21世纪肿瘤治疗领域的新潮流和趋势[2-4]。 肿瘤分子靶向治疗以肿瘤细胞或与其增殖活动相关的分子为靶点，可提高肿瘤化疗的选择性，这其中最具代表性的研究