质量源于设计,从分子结构看他汀类药物安全性.ppt

近年来，国际上药品质量管理的理念也在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。 根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。 * 对于这句铭言，有人说它总括了医学之功，说明了医学做过什么，能做什么和该做什么；也有人说，它告诉人们，医生的职责不仅仅是治疗、治愈，更多的是帮助、安慰；还有人说，它向医生昭示了未来医学的社会作用。　　医学是面向人而生的，是为了呵护人的健康、解除人的种种不适而产生的一种专门的学问。就本质言之，医学是为了人、为着人的。过去，医学所要救助的目标一直是生病的个体，而非人类这个物种。这句铭言就是对医学所起作用的真实写照，从另外一个角度诠释了医学，揭示了医学的真谛。时至今日，很多医务人员仍在践行着这句铭言，表达着医学对生命的挂牵。 * * * 立普妥从上市至今，已经积累了大量的临床研究证据，既有一级预防和二级预防研究，又有在ACS患者中进行的研究。 药物剂量从10mg到80mg，入选人群从中危到极高危，研究类型既有安慰剂对照又有阳性药物对照，充足的证据为立普妥的使用提供了强有力的支持。 立普妥的广泛研究证据也积极推动了血脂学的进展。 阿托伐他汀，在布鲁斯博士历时12年的实验中诞生。独创的吡咯环母板，既保留了他汀对HMG-CoA还原酶的抑制作用，又避免了天然他汀的副作用。 ? * 立普妥独特的三环结构能够同时具有脂溶性和水溶性。 立普妥的吡咯环与多个芳香环相连，增加了脂溶性；而经过肝脏水解代谢以后生成的代谢产物由于羟基的存在，增加了水溶性。  * 立普妥水脂兼溶特性带来最大的特点就能够快速起效。 一方面，立普妥的水溶性使其有利于进入各种靶细胞膜；另一方面，立普妥更强的脂溶性，实现了快速的膜之前的转运。从各种他汀产品说明书标注的药物达峰时间可以看到，立普妥起效最迅速。 * 刚才我们提到，立普妥在肝脏细胞色素450酶的作用下，可生成邻位和对位羟基代谢产物。这些活性代谢产物具可以在血管中发挥强大的抗炎、抗氧化作用，这一作用甚至要强于立普妥母体化合物。同时也是远远强于其他的他汀或者其代谢产物。 * 这些代谢产物可直接进入血液循环，与立普妥母化合物在血管壁共同发挥强大的抗炎抗氧化作用。 * 如刚才所介绍，正因为立普妥独特的分子结构具有“水脂兼溶，羟基活性”的特点，才给糖尿病患者带来了强大的心血管获益，以及良好的安全性。  * 其次，立普妥脂溶水溶完美平衡，减少了脂溶性他汀细胞膜相关的安全性问题。 这或许可以解释同为脂溶性他汀，辛伐他汀和西立伐他汀存在严重肌肉安全性风险，而立普妥则具有良好的肌肉安全性。 立普妥由于是脂水兼溶，因而可以不经肾脏代谢而拥有更好的肾脏安全性；我们来看看水溶性他汀瑞舒伐他汀，它大部分经肾脏代谢或排泄，并且其的磺酰氨基团易在肾小管形成结晶，从而可能导致肾脏损害。 临床数据和上市后的一些安全性报告都显示，立普妥比瑞舒伐他汀拥有更好的安全性，特别是肾脏保护作用。 * * * Here, we define how a drug and associated adverse event is classified as a signal when using each statistical test. Using the PRR, a signal is detected, if the count of co-occurrences ≥3 and the PRR≥2.0 with an associated x2 value$4.0 * Dick de Zeeuw教授进一步指出，瑞舒伐他汀的肾脏安全问题不是他汀的“类效应”，因为PLANET研究证实阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响。基于此， Dick de Zeeuw教授建议：在临床实践中，如果需要给这类患者进行他汀治疗，则不应给予瑞舒伐他汀治疗。 如何选择合适强化剂量？指南已明确推荐使用阿托伐他汀80mg，这一剂量是否适合中国人群？ 2012年长城会公布了阿托伐他汀的亚洲人群安全性临床研究。该研究入选58项涉及亚洲人的临床研究，其中6项为长期研究（中位随访3.1-4.9年）；52项为短期研究（中位随访4-72周）。研究共入选77,949例患者，其中3191例为亚洲患者，2519例接受阿托伐他汀治疗，293例接受其他他汀治疗。 结果，亚裔人群的肝脏、肌肉和肾脏安全性与非亚裔人群相当，提示阿托