pd-1新免疫疗法讲解材料.pptxVIP

PD-1/PD-L1新免疫疗法PD-1蛋白PD-1（人程序死亡受体-1）一个诱导表达的蛋白，在T/B/NK等细胞都有表达，家族成员包括B7、CD28、CTLA-4PD-1 配体有PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC) PD-1与PD-L相互作用抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖和IL-2的分泌,使细胞周期停留在G0 G1期,但并不增加细胞的死亡PD-1的单克隆抗体能够阻断PD-1与配体的结合，而抗PD-L1的单克隆抗体可阻断PD-L1与PD-1、 CD80的相互作用，从而恢复T细胞功能。识别肿瘤，增强抗肿瘤免疫应答，展开攻击TAM炎性细胞因子通过NF-kB和信号转导子或STAT3信号通路促进表达TAM产生VEGF因子促进肿瘤细胞表达PD-L1表达 肿瘤细胞表达的PD-L1与PD-1结合后能通过对淋巴细胞的抑制性作用，促进肿瘤的免疫逃逸备注：在肿瘤微环境中，巨噬细胞能够发生极化，转变为促进肿瘤发生的巨噬细胞，称为TAMtumour specific T cell肿瘤特异性T细胞；tumour cell or antigen-persenting cell 肿瘤细胞或抗原呈递细胞PD-1单克隆抗体需要基因检测吗？相关文献显示用PD-1抗体前检测PD-1和PD-L1有利于预测预后日本本土规定，在抗PD-1治疗前要进行免疫组化检测，看患者肿瘤的PD-L1表达是否为阳性国内临床检测主要采用免疫组化（IHC）方法肿瘤提高其微环境中PD-1配体表达的机制肿瘤限制宿主免疫反应的一个重要机制是提高PD-1配体在肿瘤微环境中的表达量。提高PD-1配体的表达量可以通过多种机制来进行。一种方式是肿瘤细胞本身癌变过程中信号通路的失常导致PD-1配体表达量上升。这些信号通路失常包括EGFR、MAPK、或者PI3K-Akt信号通路激活，STAT3和HIF-1表达量升高等等。另一种激发PD-1配体表达的方式是通过炎症细胞因子，特别是干扰素γ。炎症细胞因子不但能够激发肿瘤细胞表达PD-L1和PD-L2, 还会导致肿瘤微环境中包括巨噬细胞、树突细胞、和基质细胞等其它类型的细胞提高PD-1配体的表达。非小细胞肺癌可用的PD-1/PD-L1通路的抑制剂O药（百时美施贵宝Nivolumab，Opdivo）K药 (默沙东的Pembrolizumab，Keytruda）T药（罗氏的Atezolizumab，Tecentriq）PD-1/PD-L1通路的抑制剂默沙东（Pembrolizumab，Keytruda）FDA批准Keytruda作为一线药物有3个重要条件：?非小细胞肺癌?没有EGFR或者ALK突变?肿瘤细胞PD-L1阳性超过50%Keytruda适应症： ?黑色素瘤：不可切除的或出现转移的?转移性NSCLC：肿瘤表达PD-L1;含铂类的联合化疗后PD；EGFR突变和ALK重排需在应用相应的靶向药物治疗后?MSI-H类型的肠癌：用PD-1抗体药物Keytruda，临床数据显示有效率高达62%，控制率高达90%以上。（ 大幅度提高 肠癌PD-1有效率：应先测MSI，在科学选药）。罗氏（Atezolizumab，Tecentriq）FDA批准PD-L1抑制剂Tecentriq为非小细胞肺癌二线治疗? III期临床试验（总生存OS提高了27%，分别为13.8 个月和9.6个月）Tecentriq适应症：? 患者人群为在含铂化疗期间或之后疾病以后有所恶化进展，或者他们的肿瘤具有EGFR或ALK基因异常，在经FDA 批准的靶向治疗后有所恶化进展的百时美施贵宝（Nivolumab，Opdivo） FDA2015年批准nivolumab上市 Opdivo适应症：无法手术切除或已经出现转移且对其它药物无应答的晚期黑色素瘤患者 （如BRAF V600突变阳性，一种BRAF抑制剂后疾病进展患者的治疗）铂化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌 （EGFR突变和ALK重排需在应用相应的靶向治疗后）潜在的晚期或转移性肾细胞癌（RCC）谢 谢T细胞的激活需要两个信号，第一信号是TCR接收APC的MHC呈递的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有共刺激信号(co-stimulatory)和共抑制信号(co-inhibitory)两类，分别行使正向、负向调节功能，这些第二信号也叫免疫检查点(immune checkpoint)。两条经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1和B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4，机体遇到外来病原体或抗原侵犯时，抗原呈递细胞(APCs，如巨噬细胞，树突状细胞等)捕获抗原，对抗原进行加工使之成为T细胞可以识别的抗原表位，与MHC分子结合并呈现与细胞外侧供T细胞识别。T细胞通过TCR与APCs的MHC分子结合