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 高纯水系统检查指南 2009.11 简介 GUIDE TO INSPECTIONS OF HIGH PURITY WATER SYSTEMS （FDA） 本指南主要是从微生物方面，讨论和评估了原料药和制剂生产中用到的高纯水系统。本指南还核实探讨了不同类型的水系统设计，以及和这些系统相关的问题。像其它指南一样，本指南并非排他性指南文件，只是提供了高纯水系统审核和评估的背景信息和指导。制药产业微生物实验室质量控制检查指南（1993年5月）（The Guide To Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories (May, 1993)）也提供了相关的指导信息。 High Purity Water 翻译为“高纯水”是考虑到本指南涵盖的对象不单单是Purified Water（纯化水），还包括了纯度更加高的“WFI”（注射用水）等 。 一、系统设计 系统设计的一个基本的考虑点，是所生产的产品的类型。对热原有控制要求的非肠道给药制剂，就需要用到注射用水。该原则适用于制剂产品的配制，以及生产中使用到的直接接触产品的零部件和设备的最后洗涤处理。蒸馏和反渗透（RO）过滤，是仅有的收载于USP的可接受的制备注射用水的方法。然而，在原料药生产，生物技术行业，以及一些国外的工厂，超滤（UF）的方法，被用来降低非肠道用药原料药的内毒素。 一、系统设计 设计源于需求。 所有的系统设计应该来源于产品的特殊需求，这个也是FDA对于设施系统设计确认的一个基本出发点。 一、系统设计 另一个设计的考虑点就是系统的温度。目前公认高温（65-80℃）系统能够自我消毒。虽然其他系统的成本可能会比高温系统低，但是其维护成本，测试成本以及潜在的问题会远远大于其在能源上的节约成本。系统是否是循环的，或是单向的，也是设计的一个重要考虑点。很明显，水处于不断运动中将不易有高水平的污染。而单向水系统是典型的“死角”。 一、系统设计 最后，也有可能是最重要的一个考虑点，就是系统的风险评估，或者说是水的预期的质量水平。毋庸置疑，不同的产品生产，会要求不同质量的水。非肠道用药的生产，要求不含热原的很纯的水。局部用药和口服用制剂，对水的纯度要求没有那么高，也没有对热原提出要求。即便对局部用药和口服用制剂，还有些因素导致对水的质量要求会有不同。比如，抗酸剂中的防腐剂效果会打折扣，所以抗酸剂会有更加严格的微生物限度要求。质量控制部门需要评估用到此水系统的各个产品的实际情况，基于对微生物最敏感产品来设定微生物的行动限。若非如此，也可以用其它控制方法，比如在生产对微生物最敏感的产品的生产工艺中，增加降低微生物水平的工艺步骤。 一、系统设计 我们在设计一个水系统的时候，基本的思路应该是： 什么产品？规模和规格标准？ 什么工艺？工艺特征，要求和限制？ 什么成本？如何效价结合？ 什么设计？具体的设计原则和技巧 怎么监控？系统的标准如何？ 二、系统验证 对高纯水系统验证的一个基本参考指南是PDA技术报告No.4的文件，题为“注射用水系统验证的设计理念” （Design Concepts for the Validation of a Water for Injection System.）。 该文件介绍中提供了验证策略指导并申明：“验证通常包括了使用合适的挑战。但是在水系统验证中，人为引入微生物到一个在线系统中，是不可取的；更可行的方法是在特殊的检查点，安装监控设备，通过定期的微生物学检测来确保系统能正确的运行，并持续的生产符合质量要求的水。 二、系统验证 在审核验证报告，或在验证高纯水系统时，有几点是需要考虑的。文件系统中需要包括一份水系统详细描述和系统打印稿。图纸中应该标出系统中从进水到使用点的所有的设备。还应该标出所有的取样点及其指定位置。如果系统验证时，没有打印的图纸文件，通常是不能被接受的。连打印图纸都没有，系统如何被验证呢？质量控制经理或微生物分析员如何知道在哪里取样？在那些检查到的，没有更新的打印稿图纸的工厂，往往也能发现水系统的严重问题。打印稿的图纸，需要每年和实际的系统相核对，以确保其正确，发现没有报告的变更，以及确认报告过的变更对系统的适用性。 二、系统验证 第一阶段： 当所有的设备和管道，确认正确安装，并按设定要求运行后，就可以开始水系统验证的第一个阶段。在这个阶段，需要确定操作参数，清洗/灭菌的程序和频率。必须在制水单元和每个纯化水使用点进行每天取样,持续2-4周时间。取样程序中，应参照实际使用水的方法来规定使用点如何取样，比如，使用点连有软管的话，取样应该在软管的末端。如果操作规程中有规定在