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第四节 化学物质毒性的影响因素 主讲：田伟星 毒作用的影响因素 暴露(接触)条件 宿主(实验动物)因素 环境因素 化学物的本身因素 研究化学物毒作用影响因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法避免并控制毒性作用的影响因素，使实验结果更准确，重现性好。 在动物实验结果外推到人时，特别是在制定预防措施时，针对各种影响因素综合考虑。 一、 化学物因素 化 学 结 构 理 化 特 性 不 纯 物 含 量 化学物的稳定性 毒 物 的 生物学活性 （一）化学结构 毒作用性质 毒作用大小 H H H H H H CH3 麻醉作用 抑制造血机能 例1 麻醉 作用 1、取代基的影响-毒作用性质 H H H H H H NH2 麻醉作用 抑制造血机能 例2 具有形成高铁血红蛋白作用 1、取代基的影响-毒作用性质 1、取代基的影响-毒作用大小 例3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增 强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒 性愈大:CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4 同分异构体 一般：对位邻位间位 如二甲苯、硝基酚、氯酚等 但也有例外：如邻硝基苯醛对硝基苯醛 2、同系物的碳原子数和结构的影响： 烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚烷，但辛烷毒性迅速减低) 。 3、分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性乙炔的毒性。 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学 中具有重要意义 通过比较，预测新药物生物活性 推测新药物的毒作用机理 预先估计新药物安全限量范围 按照人类要求生产高效低毒的药物。 化学结构与毒性关系 结构－活性关系研究已成为毒理学的一个重要内容 （二）理化性质 溶解性 挥发性 分散性 1、溶解性 ①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小，水中溶解度越大，毒性愈大。如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小 ②影响毒性作用部位：如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿 ③脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统 2、挥发性 有些有机溶剂的LD50值相似，即其绝对毒性相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性可以相差较大 如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg／L，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1／11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性为低 在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量 3、分散度 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒 越小分散度越大，表面积越大，生物活性也越强。分散 度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。 10μm以上颗粒在上呼吸道被阻 2.5μm以下的颗粒可达呼吸道深部 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 毒物颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶 解度， 从而可影响毒性。 二、接触因素 实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不尽相同 在相同化合物剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同 一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射腹腔注射肌肉注射经口经皮。 接触频率和期限 急性接触 亚急性毒性 亚慢性毒性 慢性毒性 给药溶剂和浓度 一般认为，浓溶液较稀溶剂吸收快，毒作用强 但如1,1-二氯乙烯：原液毒效应不明显，但经矿物油、玉米油等稀释后肝脏毒性增强 溶剂：如选择不当有可能加速会延缓毒物的吸收而影响其毒性 如：DDT的油溶液对大鼠的LD50为1.0mg/kg,而水 溶液为500mg/kg 三、 个体因素 物种间遗传学差异 个体遗传学差异 机体的其它因素 代谢的差异： 包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。 量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同：苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚；β－萘胺在人体内经N－羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。 代谢酶还存在质的差异：如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。 一、物种间遗传学差异 修复功能的个体差异： 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复