多重响应性介孔二氧化硅纳米微球的制备及载药研究.docVIP

2009年第67卷 第8期, 843～849 化 学 学 报 ACTA CHIMICA SINICA Vol. 67, 2009 No. 8, 843～849 * E-mail: hujh@, wlyang@ Received March 12, 2009; revised and accepted March 30, 2009. 国家自然科学基金(Nos.、上海市科委(No. 05QMX1404)、教育部(No. 107040)、上海科技创新行动计划(No. 08431902300)、中国博士后科学基金(No. 20080440569)资助项目. 844 化 学 学 报 Vol. 67, 2009 义. 迄今为止已经报道过的具有环境响应性的介孔二氧化硅载药体系的响应性主要集中在磁场[14]、温度[15～18]、pH [19,20] 、离子强度 [14] 、光化学 [21] 等方面, 而关于多重响 应的介孔二氧化硅载药体系的报道很少. 据文献[22,23]报道, 恶性肿瘤组织的温度比正常组织稍高, pH值比正常组织低 [24] , 因此合成具有多重响应性的载药体系有着 潜在的应用价值. 例如, 可以利用磁靶向作用, 将载药的载体富集到恶性肿瘤部位, 利用恶性肿瘤部位相对高温度低pH值的特点实现药物的控制释放, 或者利用磁靶向作用, 将载药载体富集到靶向部位, 在交变磁场下磁性纳米粒子的磁热作用实现药物的控制释放. 聚(N-异丙基丙烯酰胺基)是一种常用的具有温度响应性的聚合物, 当加热到其最低临界共溶温度(LCST, 32 ℃)以上时, 聚合物会发生从亲水的溶胀状态到疏水的蜷缩状态的转变, 与亲水性单体共聚可以提高其LCST[25～27], 以适应实际的需要. 基于以上考虑, 本文采用溶胶凝胶法制备了以超顺磁Fe3O4为核, 十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板剂的磁性介孔二氧化硅纳米微球(M-MSN), 通过在孔道内修饰羧基得到pH响应的磁性介孔二氧化硅纳米微球M-MSN(-COOH); 之后通过修饰带巯基的硅烷偶联剂, 利用巯基的链转移反应修饰具有温度响应性的线性共聚物聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-N-羟甲基丙烯酰胺), 得到具有磁性、pH和温度三重响应性的介孔二氧化硅纳米微球P(NIPAM-co- NHMA)@M-MSN(-COOH). 以常用的抗肿瘤药物阿霉素(DOX)[28]为模型药物, 研究了这种多重响应性的介孔二氧化硅纳米微球的载药特性及体外药物释放行为. 1 试验部分 1.1 原料和试剂 FeSO4?7H2O, FeCl3?6H2O, 十六烷基三甲基溴化铵(CTAB), 分析纯, 购自上海化学试剂公司; 丁二酸酐(Succinic anhydride, SA)、1,3,5-三甲苯(Trimethyl- benzene, TMB), 化学纯, 购自国药集团化学试剂有限公司; 油酸(90%)、氨水(25%～28%)、正硅酸乙酯、氨丙基三甲氧基硅烷(APS)、γ-巯丙基三甲氧基硅烷(MTPS)、硝酸铵, 化学纯, 购自上海化学试剂公司; N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)、N-羟甲基丙烯酰胺(NHMA)、偶氮二异丁氰(AIBN), 化学纯, 购自上海物京化工科技有限公司, 化学纯; N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙醚、乙醇, 分析纯, 购自上海禾汽化工科技有限公司; 阿霉素(DOX), 化学纯, 购自浙江海正药业股份有限公司. 1.2 磁性介孔二氧化硅纳米微球(M-MSN)的制备 油酸稳定的超顺磁Fe3O4纳米粒子通过改进的共沉淀法制备得到[29]. 称取15 mg油酸稳定的Fe3O4纳米粒子, 加入到40 mL含0.2 g CTAB的水溶液中, 超声分散均匀, 加入2.5 mL 1,3,5-三甲苯, 超声分散后在40 ℃下机械搅拌3 h. 随后依次加入6 mL氨水, 1 mL TEOS, 剧烈搅拌1 min后, 以80 r/min的转速搅拌, 40 ℃下反应3 h. 反应结束后将产物离心分离, 用乙醇反复洗3次. 将上述产物分散在100 mL浓度为10 mg/mL的硝酸铵的乙醇溶液中, 升温至80 ℃, 冷凝回流, 机械搅拌6 h以除去CTAB, 得到磁性介孔二氧化硅纳米微球(M-MSN). 产物离心分离, 真空烘箱40 ℃干燥后备用. 1.3 多重响应性介孔二氧化硅纳米微球P(NIPAM-co-NHMA)@ M-MSN(-COOH)的制备 1.3.1 pH响应的磁性介孔二氧化硅纳米微球M-MSN(-COOH)的制备 称取400 mg M-MSN分散在40 mL无水乙醇中, 机械搅拌下升温至80 ℃, 加入0.4 mL带氨基的硅烷偶联剂APS, 反