紫杉醇抗肿瘤作用机制研究现状.pdfVIP

维普资讯 · 3312 · 现代中西医结合杂志 ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2005Dec，14(24) 紫杉醇抗肿瘤作用机制研究现状 张 燕，董建红 (河北省石家庄市第一医院，河北 石家庄 050011) [关键词] 紫杉醇；抗肿瘤药物；作用机制 [中图分类号] R979．1 [文献标识码] A [文章编号] 1008—8849(2005)24—3312—02 紫杉醇是从紫杉树皮 中提取出来的新型天然抗肿瘤药 裂剂 。 物，其分子式为 c47H51O14N，分子量为 853．9，具有高度的亲 有研究发现紫杉醇可导致培养的细胞微核化，并且随着 脂性，不溶于水，血浆蛋白结合率为89％～98％，生物半衰期 紫杉醇作用时间的延长，多微核化细胞数 目不断增多，紫杉醇 为 5．3～17．4h，主要 由肝脏代谢，肾脏清除率仅为 5％…。 作用 72h后，残存细胞中82％是多微核化细胞_3】。紫杉醇使 紫杉醇的临床试验始于20世纪80年代初 ，目前已成为肺癌、 微管过稳定化，从而使细胞停滞于M 期，药物作用后24h。活 乳腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的一线用药 ，其 细胞中68．7％是核分裂细胞 ，随后这些细胞死亡，多微核化 疗效也 已在临床实践中得以证实。紫杉醇作为植物类抗肿瘤 细胞的出现可能是部分核分裂细胞因某些原因得 以存活，细 药物，其抗肿瘤机制较为复杂，目前对紫杉醇的抗肿瘤作用机 胞内染色质重新组合形成许多小核的结果。 制也进行了进一步研究 ，现就其发展现状作一综述。 2 诱导细胞凋亡作用机制 1 细胞毒作用机制 凋亡是正常细胞在有关基因控制下的程序性死亡方式， 紫杉醇属于有丝分裂抑制剂，它可 以诱导和促进微管蛋 肿瘤细胞正是失去了这种正常控制而呈现无限制 的增殖现 白聚合，抑制微管解聚。正常微管在 4℃低温或 Ca／存在下 象。紫杉醇能下调胞浆 IkB—a水平，激活 NF—kB并促进其 可发生解聚。由于微管过于稳定 ，从而抑制纺锤体的形成，使 转移至细胞核参与调控下游基因_4】。研究发现，紫杉醇可激 染色体不能向两极移动，使肿瘤细胞阻滞于G’／M期 ，最终阻 活或调节多种与凋亡相关基因或蛋白，如Bcl家族、P53、P21、 止有丝分裂的完成，因而对多种肿瘤具有较强的细胞毒作 Fas／Fas配体及半胱天冬酶(Caspase)家族等 ，可诱导细胞出现 用_2J。Wani等…首先观察到该药可以抑制DNA合成，能特 典型的凋亡形态学改变。目前尚不清楚紫杉醇诱导细胞凋亡 异的导致微管聚合成团块和束状并使其稳定。随后研究表 的信号传导途径以及有丝分裂阻滞和凋亡之间的关系。但研 明，紫杉醇可诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制已形 究凋亡的重点已转移到凋亡过程中一系列细胞内具有关键作 成的微管解聚，产生稳定的微管束L2】。由于微管束的正常动 用的蛋白质如何被特异性酶降解。凋亡发生机制中关键环节 态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺 之一是Caspase激活，已有研究表明在紫杉醇诱导肿瘤细胞凋 锤体，从而抑制细胞的分裂与增殖。此作用机制有别于其他 亡的过程中Caspase一3和 Caspase一8起着重要作用。 抗微管药物如长春碱、秋水仙素等，后者主要是促进微管拆卸 紫杉醇的抗癌机制主要是通过结合到微管蛋 白上，促进 并导致微管分解。紫杉醇与长春碱类药物是相反的作用机 微管蛋白的聚合，并阻滞其解聚成亚